C. difficile : un traitement plus ciblé que la vancomycine

Clostridioides difficile est une bactérie Gram positif anaérobie, portée de manière asymptomatique par 3 % de la population. Toutefois, elle peut provoquer une infection à C. difficile (ICD) lorsqu’elle se met à sécréter des toxines A ou B. Les ICD représentent 10 à 25 % des diarrhées post antibiotiques ; 5 % des ICD sont des formes compliquées, dont la mortalité peut atteindre 30 %. Enfin, les récidives sont fréquentes (20 - 25 % des ICD rechutent dans les 2 mois), et constituent un défi thérapeutique.

Aujourd’hui, les recos françaises (détaillées en encadré ci-contre) préconisent d’utiliser en premier lieu la fidaxomicine, puis la vancomycine, et en dernier recours en ville le métronidazole.

Dans ce contexte, il est important de développer de nouveaux antibiotiques efficaces en phase aiguë, et ayant un spectre étroit pour limiter le risque de récidives (dont un facteur de risque majeur est la prise d’antibiotiques à large spectre, car ils endommagent le microbiote).

Des scientifiques anglais, américains et canadiens ont donc évalué un nouveau candidat médicament, baptisé CRS3123. C’est un inhibiteur puissant de la méthionyl-tRNA synthase de type 1, une enzyme clé de la synthèse protéique présente chez certaines bactéries anaérobies Gram positif comme C. difficile, et chez la plupart des bactéries aérobies Gram positif, mais pas chez la majorité des bactéries Gram négatif et des bactéries commensales de notre microbiote. CRS3123 a montré des résultats intéressants en développement préclinique et en phase 1 contre les ICD.

Pour confirmer ces résultats de sécurité et d’efficacité en phase 2, les scientifiques ont réalisé un essai randomisé multicentrique en double aveugle, avec comme comparateur la vancomycine, très utilisée en clinique. Le recrutement a eu lieu entre mai 2021 et avril 2024 sur 14 sites, aux États-Unis et au Canada. Les candidats devaient être adultes, avec un diagnostic clinique d’ICD (1^er épisode ou récidive) avec toxine A ou B détectée dans les selles, et souffrir de diarrhée causée par C. difficile selon l’évaluation d’un investigateur. Les patients étaient exclus s’ils avaient eu plus d’une ICD les 3 mois précédents, ou plus de deux ICD l’année précédente.

Les patients inclus ont été randomisés suivant un ratio  1 :1 :1 dans 3 groupes : 10 jours de CRS3123 per os (200 mg, 2 fois/j), 10 jours de CRS3123 per os à plus haute dose (400 mg, 2 fois/j), et 10 jours de vancomycine per os (125 mg, 4 fois/j). Les patients testant le candidat médicament ont pris 2 comprimés de placebo/j pour avoir autant de prises que le groupe vancomycine (4 prises, toutes les 6 h environ).

Le critère de jugement principal de sécurité était basé sur les effets indésirables, les examens physiques et biologiques. Le critère de jugement principal d’efficacité était le taux de guérison clinique (soit la survie et la résolution de la diarrhée) à la visite de test, 12 - 15 jours après l’inclusion. Les critères secondaires comprenaient notamment le taux de récidive à 40 et à 70 jours.

Les résultats sont parus le 22 janvier 2026 dans le Lancet Infectious Diseases . 43 individus ont été recrutés et randomisés (âge moyen [écart-type] = 58,4 ans [18,0] ; 77 % de femmes). Au total, 14 personnes ont été assignées au groupe CRS3123 200 mg, 15 au groupe CRS3123 400 mg, et 14 au groupe vancomycine. 72 % souffraient d’une première ICD, et 28 % d’une 1^re récidive d’ICD. Les 3 groupes étaient semblables en termes de caractéristiques démographiques et sanitaires.

Les effets indésirables étaient légers à modérés, et similaires entre les 3 groupes. Les EI potentiellement liés au traitement concernaient 1 patient du groupe CRS3123 200 mg, 3 patients du groupe CRS3123 400 mg, et aucun du groupe vancomycine.

En tout, 13 des 14 patients du groupe CRS3123 200 mg, les 15 patients du groupe CRS3123 400 mg, ainsi que 13 des 14 patients du groupe vancomycine étaient guéris cliniquement à la visite de contrôle. Les 2 autres patients avaient une réponse indéterminée en raison de données manquantes ; personne n’était en échec clinique confirmé à la visite de contrôle. Les récidives au jour 40 ont concerné 1 patient sous CRS3123 400 mg (7 % du groupe), aucun patient sous CRS3123 200 mg, et 3 patients sous vancomycine (23 % du groupe). Il y a eu une récidive au jour 70 dans le groupe CRS3123 400 mg.

Au regard de ces résultats, les scientifiques considèrent que les 2 doses évaluées de CRS3123 sont bien tolérées et montrent une efficacité similaire à la vancomycine en termes de guérison clinique, avec des taux plus faibles de récidive : des données qui soutiennent la poursuite du développement clinique de CRS3123 en phase 3.