Treize cancers pédiatriques ont été enregistrés à Sainte-Pazanne entre le 1er janvier 2015 et le 31 mars 2019 : cela traduit-il un excès par rapport au nombre attendu ?
Les autorités de santé ont entrepris une enquête épidémiologique dans sept communes de Loire- Atlantique, dont la commune de Sainte-Pazanne, à la suite de l’observation de plusieurs cas de cancers pédiatriques signalés par des parents.

La situation est-elle anormale ?

Entre le 1er janvier 2015 et le 31 mars 2019, donc en 4,25 ans, 13 cancers ont été recensés dans la population de 0 à 17 ans de ces sept communes, dont 11 de 0 à 14 ans, et 2 de 15 à 17 ans.1 Le nombre de 11 cancers observé entre 0 et 14 ans a pu être comparé au nombre attendu d’après les données du Registre national des cancers pédiatriques.2 Ce nombre attendu est égal à 4,84, et les autorités ont conclu qu’il y avait un excès, avec un risque multiplié par 2,3 (11/4,84) avec une fourchette de précision de 1,1 à 4,1. Le risque, multiplié au moins par 1,1, est donc significativement augmenté.
Mais on peut aussi se demander dans combien de zones contenant le même nombre d’enfants de 0 à 14 ans en France on attend au moins 11 cancers entre 0 et 14 ans en 4,25 ans. On estime qu’il y a 1 770 cancers pédiatriques par an en France,1, 2 donc on attend 1 770 × 4,25 =7 522 cancers entre 0 et 14 ans dans la France entière en 4,25 ans. On peut imaginer diviser la France en zones contenant le même nombre d’enfants entre 0 et 14 ans que les 7 communes étudiées ; dans chaque zone, on attend 4,84 cas en moyenne, il y a donc 7 522/4,84 = 1 554 de ces zones puisque le nombre total de cas attendu est de 7 522. La figure ci-contre montre la répartition des zones en fonction du nombre de cas attendu. Le nombre de zones dans lesquelles on attend 11 enfants ou plus atteints de cancer, calculé en utilisant la loi de Poisson*, est égal à 17. Il existe simplement, sous l’effet du hasard, d’autres zones avec au moins 2 fois plus de cancers qu’attendus. La situation à Sainte-Pazanne n’est donc pas anormale, c’est juste un rassemblement de communes contiguës dans laquelle on observe par hasard plus de cas que la moyenne, mais il existe à coup sûr d’autres rassemblements de communes avec le même excès.
Par ailleurs, les 13 cancers observés sont 5 leucémies aiguës lymphoblastiques, 2 autres hémopathies malignes, 3 tumeurs du système nerveux central et 3 autres tumeurs solides, répartition assez conforme à la répartition des cancers pédiatriques dans le Registre national où les leucémies et les tumeurs du système nerveux central sont les cancers les plus fréquents.1, 2 La situation n’est donc pas anormale en termes de type de cancers observés.
Enfin, si le nombre de cancers varie de 2 à 4 pour chaque année entre 2015 et début 2019, il n’y avait aucun cancer dans les 4 années précédentes (entre 2011 et 2014), donc le nombre de cancers observés entre 2011 et début 2019 est à peu près le nombre attendu. La situation devient donc normale si on élargit l’horizon temporel.

La recherche des causes

Les différents types de cancer ont, en règle générale, des causes différentes. L’étude des causes des cancers se fait donc par type de cancer, en définissant souvent le type avec une grande précision. Ainsi, une revue récente sur les facteurs de risque génétiques de la leucémie aiguë lympho­blastique cite une étude du génome de 4 963 enfants atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique de type B.3, 4 Si on veut rechercher, par exemple, des causes de leucémies aiguës lymphoblastiques ou de tumeurs cérébrales entre 0 et 14 ans, il n’est pas raisonnable de limiter l’étude à 5 leucémies aiguës lymphoblastiques et 3 tumeurs du système nerveux central, quand on peut envisager d’étudier les centaines de leucémies aiguës lymphoblastiques et les centaines de tumeurs du système nerveux central diagnostiquées en France chaque année entre 2015 et 2019. Était-il raisonnable d’entreprendre une enquête qui n’avait aucune chance d’aboutir, laissant ainsi entendre aux familles éprouvées qu’on pourrait peut-être trouver une cause ?
* Prob (n de cas par zone) = exp(-4,84) 4,84 n/n ! Siméon Denis Poisson (1781-1840), mathématicien français.
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Vraie alerte, fausse alerte : comment faire la part des choses ?

Spécificité du signal

Il est très difficile de distinguer une vraie alerte d’une fausse alerte. Cependant, la caractéristique d’une vraie alerte est de reposer sur un signal très spécifique : 8 jeunes femmes avec un adénome à cellules claires du vagin ont permis d’identifier l’exposition in utero au diéthylstilbestrol (Herbst, et al. N Engl J Med 1971), de nombreux mésothéliomes dans trois villages de Cappadoce en Turquie ont conduit à démontrer la cancérogénicité de l’érionite, minéral proche de l’amiante utilisé localement comme matériau de construction (Emri SA. The Cappadocia mesothelioma epidemic: its influence in Turkey and abroad. Ann Transl Med 2017;5:239). Les cancers du vagin chez des femmes jeunes et les mésothéliomes sont extrêmement rares. La spécificitédu signal est ainsi la caractéristique d’une vraie alerte.


Beaucoup de fausses alertes démenties plus tard

Il y a beaucoup d’exemples de fausse alerte. En 1983, une émission de télévision britannique a rapporté des leucémies pédiatriques en plus grand nombre qu’attendu autour de Sellafield, le centre de retraitement anglais des déchets nucléaires (équivalent du centre de La Hague). Cette alerte a entraîné des dizaines d’enquêtes explorant notamment les rôles possibles des expositions aux radiations ionisantes et des infections dont le risque serait augmenté chez les enfants dans les villes nouvelles. Nous avons publié en 1990 une étude montrant que la mortalité par leucémies entre 0 et 24 ans n’était pas augmentée autour des centrales nucléaires françaises mises en service avant 1976.1 Trente-trois ans après l’alerte, le 17e rapport gouvernemental sur le sujet conclut : bien qu’il y ait quelques éléments en faveur d’un rôle des infections, il n’y a toujours pas d’explication claire des rôles joués par les infections et le mélange de populations. Et on ne sait pas si cela explique entièrement l’agrégation des cas de cancer observée.2, *

Deux autres exemples de fausses alertes dans le domaine des causes de cancer sont cités dans un article de Boffetta et al.3 La première est la publication en 1993 d’une association entre le taux sérique d’un métabolite du DDT et le risque de cancer du sein, un grand nombre d’études ont ensuite infirmé ce résultat. La seconde est un article de 1978 rapportant un risque augmenté de cancer du poumon chez des travailleurs d’une usine textile exposés à l’acrylonitrile, 16 études plus tard, l’augmentation a pratiquement disparu. Les fausses alertes sont source d’anxiété et d’espoir déçu et peuvent avoir un coût considérable.


Le bon réflexe : estimer le nombre de cas attendu

Les coïncidences sont fréquentes, surtout si on définit le périmètre de l’étude à partir des cas observés. Tous les ans, dans quelques communes de France, par hasard, le nombre de cancers pédiatriques est égal à 2 à 3 fois le nombre attendu. Il faut avoir cette information en mémoire quand une agrégation de cas est signalée. Devant une alerte comme celle de Sainte-Pazanne, le bon réflexe est d’estimer le nombre attendu d’une telle concentration de cas. La répartition des cancers de l’enfant dans le temps et dans l’espace est surveillée sur l’ensemble de la France, et les résultats sont publiés. Entreprendre une enquête locale dans ces conditions représente un investissement de fonds qui pourraient être utilisés beaucoup plus utilement.

* « While there may be some evidence of a possible infectious element, there still isn’t a clear explanation of the role that infection and population-mixing might have played. Or whether it alone can explain why these cancer clusters occurred. »2
Références
1. Hill C, Laplanche A. Overall mortality and cancer mortality around French nuclear sites. Nature 1990;347:755-7.
2. Committee on Medical Aspects of Radiation in the Environment. COMARE’s 17th report: review of childhood cancer incidence near Sellafield and Dounreay from 1963 to 2006. COMARE’s 17th report, 2016. https://www.gov.uk/government/publications/childhood-cancer-incidence-around-sellafield-and-dounreay ou https://bit.ly/3asGTqD
3. Boffetta P, McLaughlin JK, La Vecchia C, et al. False-positive results in cancer epidemiology: a plea for epistemological modesty. J Nat Cancer Inst 2008;100:988-95.
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Une cause environnementale ?

Peut-être, en effet, existe-t-il des causes environnementales aux cancers des enfants, mais on les cherche depuis longtemps, et si une telle cause existe, elle n’est probablement pas localisée à Sainte-Pazanne entre 2015 et début 2019. Par ailleurs, il est peu probable que les tumeurs cérébrales, les leucémies, les lymphomes, les néphroblastomes, les rhabdomyosarcomes, etc. aient les mêmes causes et encore moins probable qu’ils aient une même cause et qu’elle soit environnementale.

On ne peut pas étudier une cause environnementale à partir de quelques cas car on va trouver des expositions communes et il sera impossible de savoir si ces expositions communes sont la cause des cancers ou seulement des coïncidences.

Références
1. Santé publique France. Regroupement de cancers pédiatriques dans plusieurs communes de Loire-Atlantique. Point au 29 novembre 2019. www.santepubliquefrance ou https://bit.ly/2XXgP4u
2. Goujon S, Kyrimi E, Faure L, Guissou S, Hémon D, Lacour B, Clavel J. Spatial and temporal variations of childhood cancers: Literature review and contribution of the French national registry. Cancer Med 2018;7:5299-314. 
3. Gocho Y, Yang JJ. Genetic defects in hematopoietic transcription factors and predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019;134:793-7.
4. Churchman ML, Qian M, Te Kronnie G, et al. Germline genetic IKZF1 variation and predisposition to childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2018;33:937-48.e8.