Une fièvre associée à une neutropénie est d’origine infectieuse jusqu’à preuve du contraire et justifie une prise en charge rapide et adaptée.
L’incidence des cancers en 2017 en France est estimée à 400 000 nouveaux cas. En 2015, le nombre de personnes de plus de 15 ans ayant développé un cancer au cours de leur vie est de l’ordre de 3 millions. De plus en plus de patients sont pris en charge en ambulatoire en oncologie et hématologie, rendant le rôle du médecin généraliste prépondérant.
La fièvre est un symptôme fréquent chez les patients atteints de cancer solide ou d’hémopathie maligne. Elle survient chez près de deux tiers des patients atteints de cancer du poumon, que ce soit au moment du diag­nostic ou lors de l’évolution et du traitement de la maladie. Elle peut être d’origine diverse, mais l’urgence diagnostique et thérapeutique est la fièvre d’origine infectieuse.
Chez les patients atteints de cancers, le risque de sepsis est 10 fois plus élevé que dans la population générale, et 2,5 % des patients développant un sepsis sévère sont des patients suivis en oncologie.

Quelques définitions

La fièvre est définie par une tempé­rature supérieure à 38,3 °C au moins une fois, ou supérieure ou égale à 38 °C à deux reprises sur une période de 8 heures, mais le fait d’avoir une température inférieure à 36 °C au moins une fois est un critère de sepsis grave. La température doit être prise en axillaire ou au niveau buccal. Il faut ajouter 0,5 °C à la température mesurée pour avoir la température centrale.
La neutropénie est définie par un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) inférieurs à 1 500/mm3 et l’aplasie lorsque les PNN sont inférieurs à 500/mm3, avec une nette majoration du risque infectieux sous le seuil des 200/mm3.
Une fièvre associée à une neutro­pénie est d’origine infectieuse jusqu’à preuve du contraire et jus­tifie une prise en charge rapide et adaptée. La réalisation urgente d’un hémogramme est nécessaire en cas de fièvre chez un malade ­d’oncohématologie afin de rechercher une neutropénie induite.
Dans un contexte néoplasique, d’autres causes de fièvre sont possibles (tableau 1) :
– une fièvre paranéoplasique qui peut s’observer au cours de toutes les tumeurs, mais plus fréquemment dans les cancers du rein, les cancers métastatiques et les lymphomes de haut grade ;
– une fièvre d’origine médicamenteuse ; elle peut s’associer alors à une éruption cutanée, des arthralgies, des douleurs osseuses, une hyperéosinophilie ;
– le risque de maladie thromboembolique au cours de cancers et des hémopathies étant nettement augmenté (risque relatif multiplié par 5) par rapport à la population générale,1, 2 il convient d’évoquer ce diag­nostic devant une fièvre persistante inexpliquée.

Une urgence thérapeutique

La neutropénie fébrile chez un ­patient d’oncohématologie est une urgence thérapeutique.3
Toute neutropénie est susceptible de se compliquer d’infections qui peuvent être graves si les mesures appropriées ne sont pas prises rapi­dement. L’agranulocytose et l’aplasie post-chimiothérapie surviennent généralement dans les 4 à 10 jours après le début du traitement. Il est indispensable de préciser le type et la date de la dernière chimiothérapie et l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques car cela conditionne le délai avant la sortie d’aplasie.
Il faut distinguer :
– les neutropénies profondes et de durée prolongée (supérieures à 7 jours) pour lesquelles la prise en charge est hospitalière ;
– les neutropénies moins profondes et de courte durée (inférieures à 7 jours) qui peuvent être prises en charge en ambulatoire, sous réserve d’une réévaluation régulière. Cela concerne essentiellement les patients traités pour des lymphomes non hodgkiniens, des maladies de Hodgkin ou pour des tumeurs solides.
Chez le patient neutropénique, par définition fragile et immunodéprimé, la symptomatologie est souvent fruste. Les signes inflammatoires locaux sont généralement atténués, car la capacité de production de pus est limitée.
Un examen clinique est indispensable le jour même (recherche de foyer infectieux en particulier cutanéomuqueux, urinaire, pulmonaire, méningé, et chambre implantable).
Le bilan minimal comporte si possible (mais cela ne doit pas retarder le début du traitement) : une paire d’hémo­cultures, un examen cytobactério­logique des urines (ECBU) et une radiographie de thorax en cas de symptômes respiratoires. Une recherche de Clostridium difficile est nécessaire en cas de diarrhée chez ces patients souvent exposés aux antibiotiques.
Les portes d’entrée les plus fréquentes sont digestive (translocation bactérienne), urinaire, et cutanéomuqueuse (surtout en cas de mucite).4
Cependant, à l’issue d’un bilan clinique, microbiologique et radiologique complet : il n’y a pas de point d’appel retrouvé dans près de deux tiers des cas. Les hémocultures ne sont positives que dans 10 à 25 % des cas.3, 5

Quand hospitaliser ?

Pour évaluer la possibilité d’une prise en charge ambulatoire d’un malade ayant une neutropénie fébrile, l’évaluation du score Multinational association for supportive care in ­cancer risk index (MASCC)6 [tableau 2] peut être utile.
Un score supérieur ou égal à 21 signifie que le risque de complications sévères est suffisamment faible pour envisager une prise en charge en ­ambulatoire.
Les autres critères à prendre en compte pour une prise en charge ­ambulatoire sont :5, 6
– l’absence de signes de gravité ;
– une durée de neutropénie prévisible inférieure à 7 jours ;
– l’absence de comorbidités sévères ;
– un entourage présent 24 h/24 h ;
– une bonne compréhension du ­patient et/ou de son entourage ;
– une réévaluation médicale possible ;
– la proximité hospitalière depuis le domicile du patient (< 1 h) ;
– la possibilité de prise d’antibiotiques per os (absence de vomissements notamment).

Quelle prise en charge ?

En l’absence de critères de gravité, chez un patient à faible risque de complications, la prise en charge ambulatoire est possible.

Traitement antibiotique

Un traitement antibiotique empirique doit être initié rapidement. Devant une fièvre isolée, l’antibiothérapie doit cibler les agents infectieux les plus souvent en cause (tableau 3), notamment les entérobactéries, ­Pseudomonas aeruginosa et les cocci à Gram positif (streptocoques, staphylocoques).
Le traitement à privilégier en ambulatoire est donc l’association d’une bêtalactamine et d’un inhibiteur de bêtalactamases (amoxicilline-acide clavulanique) avec une fluoroquinolone ciblant Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacine à forte dose). En cas d’allergie vraie aux pénicillines, un schéma par clindamycine et ciprofloxacine est possible, sinon privilégier une prise en charge hospitalière.
Un traitement par facteurs de croissance (G-CSF) initié avant l’aplasie fébrile doit être poursuivi. Sauf exception, il est inutile de débuter les facteurs de croissance alors que le patient a déjà une neutropénie fébrile.
Une réévaluation clinique est nécessaire dans les 48 heures. Si la fièvre persiste ou s’il existe une aggravation clinique ou biologique, une hospitalisation en urgence est indispensable.

Durée de l’antibiothérapie

Si l’apyrexie est obtenue en 48 à 72 heures :
– en l’absence de documentation :
l la stratégie la plus habituelle est de poursuivre l’antibiothérapie jusqu’à la sortie d’aplasie,
l mais un arrêt du traitement est possible au bout de 72 heures, comprenant plus de 48 heures d’apyrexie, en poursuivant la surveillance dans les 48 heures suivantes, en l’absence de critères de gravité initiale ;
– en cas de documentation microbiologique, le spectre antibiotique doit être adapté au germe. L’antibiothérapie est poursuivie jusqu’à la sortie d’aplasie, en prolongeant si nécessaire au-delà, pour effectuer la durée totale habituellement recommandée pour l’infection documentée (J1 = début antibiotique pendant l’aplasie).
Si la fièvre persiste au-delà de 48 heures, le malade doit être hospitalisé.

Informer le patient

L’éducation du patient et de son entourage tient une place essentielle dans la prise en charge.
La température doit être mesurée quotidiennement, notamment dans la période où il est potentiellement neutropénique ; le malade doit donc avoir un thermomètre.
La prise de température rectale est déconseillée, étant donné le risque d’ulcération, notamment en cas de neutropénie.
Le malade doit avoir une ordonnance afin de réaliser en cas de fièvre un hémogramme en urgence, et une ­ordonnance d’antibiotiques afin d’initier le traitement le plus rapi­dement possible.
La remise de fiches conseils sur la conduite à tenir en cas de fièvre, de diarrhée-vomissements peut être utile, pour que les patients aient à disposition un aide-mémoire.
Enfin, il faut dans la mesure du possible privilégier l’admission directe de ces patients immunodéprimés dans les services concernés plutôt que le passage par les services d’urgence. Cela souligne l’importance d’une inter­action ville-hôpital efficace et d’avoir des correspondants hospitaliers avec qui l’on travaille au quotidien. 
Encadre
Cas clinique

Une femme de 45 ans, sans antécédents particuliers, vient de débuter une chimiothérapie adjuvante par taxane, anthracycline, cyclophosphamide (TAC) pour un adénocarcinome du sein droit T3N1M0 traité par une mastectomie totale et un curage axillaire droit. À J7 de la première cure (C1), elle vous appelle car elle a 38,6 °C.

Que préconisez-vous ?

Un examen clinique le jour même, avec recherche d’un point d’appel infectieux, en particulier cutanéomuqueux, pulmonaire, méningé et urinaire, et un hémogramme en urgence (avoir une ordonnance d’avance).

Cliniquement, il n’y a pas de critère de gravité, pas de point d’appel infectieux, la fièvre est bien supportée, et l’hémogramme trouve 400 PNN/mm3. La patiente comprend bien sa pathologie et est bien entourée.


Que lui conseillez-vous ?

Vous lui conseillez :

– de faire, si possible (difficile en ville), un ECBU et une hémoculture avant antibiothérapie ; cela ne doit pas retarder le début de l’antibiothérapie ;

– de débuter le traitement par une association pénicilline-inhibiteur de bêtalactamase (pour cette femme de 60 kg ayant une focntion rénale normale : amoxicilline-acide clavulanique 1 g toutes les 8 heures) + une fluoroquinolone (ciprofloxacine 500 mg toutes les 12 heures).

Vous programmez une réévaluation clinique à 24 et 48 heures, et biologique à 48 heures.

Si la fièvre persiste, si son état général s’aggrave ou si elle est socialement isolée, vous l’hospitalisez.

Encadre
En pratique

L’éducation du patient est importante.

Il faut lui expliquer :

- que la fièvre est un symptôme très fréquent en oncologie ;

- que la symptomatologie peut être frustre ;

- et que parfois elle n’est pas d’origine infectieuse.

Il faut s’assurer qu’il ait un thermomètre à domicile et lui indiquer qu’il ne doit pas prendre sa température par voie rectale.

Il faut lui remettre :

- une ordonnance anticipée pour un bilan biologique ;

- une ordonnance anticipée d’antibiothérapie empirique, à utiliser en cas de fièvre et de neutropénie confirmée (inférieure à 500/mm3).

Références
1. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003;107(suppl 1):I17-21.
2. Mohren M, Markmann I, Jentsch-Ullrich K, Koenigsmann M, Lutze G, Franke A. Increased risk of venous thromboembolism in patients with acute leukaemia. Br J Cancer 2006;94:200-2.
3. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-93.
4. Zecha JAEM, Raber-Durlacher JE, Laheij AMGA, et al. The impact of the oral cavity in febrile neutropenia and infectious complications in patients treated with myelosuppressive chemotherapy. Antimicrob Chemother 2019;27:3667-79.
5. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013;31:794-810.
6. Kataïsk J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The MASCC index: a multinational scoring system for identifying low-risk FN in cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-51.