Effets des perturbateurs endocriniens sur la fertilité

Sans entrer dans un message qui pourrait s’apparenter à du militantisme écologiste, il est indéniable que notre mode de vie a profondément modifié l’environnement dans lequel nous évoluons. Chaque jour, nous sommes responsables de la production, de l’utilisation et du relargage de nombreuses molécules dans notre environnement proche. Si ces produits du quotidien nous semblent pour la plupart essentiels, ils peuvent aussi renfermer un certain nombre de composants plus ou moins toxiques, pour nous-mêmes d’abord mais aussi pour l’environnement au sens large et les écosystèmes qui nous entourent.

Le terme « perturbateurs endocriniens » (PE) est né il y a plus de trente-cinq ans. Il désigne des molécules exogènes à l’organisme qui ont la capacité de mimer ou de bloquer l’action de nos hormones endogènes naturelles. Ils sont maintenant bien connus du grand public, souvent même plus que des professionnels de santé, qui n’ont pas abordé cette notion dans le cadre de leur formation initiale. Pourtant, les premiers effets néfastes de la contamination chimique industrielle sur l’appareil reproducteur, et plus particulièrement sur la fertilité, ont été rapportés dans de nombreuses espèces animales (oiseaux, visons, panthères, alligators, ours polaires…) il y a plus de soixante ans par Rachel Carson, biologiste marine américaine. Certains auteurs et scientifiques ont d’abord considéré ces observations comme « isolées », ou plus souvent limitées aux animaux, sans corrélation possible à l’espèce humaine. Or, force est de constater que l’incidence de l’infertilité, et donc le recours à l’assistance médicale à la procréation (AMP), ont augmenté, au point d’établir un Plan national fertilité en 2024, dont l’un des mots d’ordre est de prendre en charge les pathologies liées à l’environnement. Phénomène de mode, diront certains ! Pas si sûr…

La qualité et la quantité spermatiques ne cessent de diminuer depuis la Seconde Guerre mondiale. Plusieurs travaux épidémiologiques ont très bien illustré ce déclin séculaire, qui concernait historiquement uniquement les populations des pays les plus industrialisés, mais qui n’épargne, actuellement, aucun pays.

Très tôt, Niels E. Skakkebæk a émis l’hypothèse du syndrome de dysgénésie testiculaire (SDT), selon laquelle les anomalies observées (hypofertilité et malformations du tractus génital mâle, comme la cryptorchidie et l’hypospadias) seraient liées à une déprogrammation des cellules souches fœtales.¹ L’exposition, pendant la grossesse, à des molécules à activité antiandrogénique ou estrogénomimétique issues de notre environnement pourrait en être la cause (fig. 1). L’exemple le plus illustratif est celui du diéthylstilbestrol (Distilbène), puissant estrogène de synthèse utilisé dans les années 1960 - 1970 pour prévenir les fausses couches et dont la triste histoire est bien connue : majoration de l’infertilité chez les garçons, avec une augmentation de l’incidence des malformations du tractus génital et du risque de cancer du testicule. Ce surrisque est, de surcroît, transmissible à la descendance via des modifications épigénétiques, qui sont bien détaillées chez l’animal mais qui restent encore à préciser chez l’homme.²

D’une manière générale, même si l’existence du SDT ne fait quasiment plus aucun doute comme entité clinique, les mécanismes physiopathologiques impliqués dans sa survenue restent encore imparfaitement compris. Le rôle des facteurs de l’environnement, parmi lesquels les PE arrivent au premier rang, paraît majeur, et notamment ceux à activité estrogénomimétique (bisphénol A, dérivés du dichlorodiphényltrichloroéthane [DDT]) ou antiandrogénique (phtalates).¹

À ce jour, en dehors des pays scandinaves – qui tiennent des registres de santé détaillés depuis plusieurs décennies –, la prévalence exacte du SDT à travers le monde est difficile à établir (2 à 9 % pour la cryptorchidie et 0,2 à 1 % pour l’hypospadias). En Europe, la prévalence suit un gradient centrifuge, dont l’épicentre est situé au Danemark. La France n’échappe pas à cette évolution, puisque le nombre moyen de spermatozoïdes diminue de 1,9 % chaque année ;³ cette tendance est souvent associée à l’augmentation du recours à l’AMP dans cette indication (qu’elle soit isolée ou associée à une infertilité féminine).⁴

Au-delà du risque chimique majoritairement représenté par les PE – compte tenu de l’homologie structurale de certaines de ces molécules avec notre système hormonal endogène –, de nouvelles données mettent en jeu d’autres acteurs potentiels de l’environnement.

Parmi eux, la pollution atmosphérique (par inhalation de certains produits chimiques), la pollution sonore (en période nocturne et dont le mécanisme physiopathologique reste à déterminer), la pollution lumineuse (en période nocturne, pouvant bloquer le cycle nycthéméral du cortisol et induire ainsi un hyper-cortisolisme responsable d’un déficit gonadotrope), les nanoparticules (se retrouvant dans le tissu testiculaire et pouvant ainsi altérer plus ou moins profondément la spermatogenèse), les ondes électromagnétiques (comme les ondes des réseaux 5G, qui peuvent  avoir un effet direct par le stress oxydant et/ou indirect par augmentation de la température scrotale) sont autant de facteurs pouvant expliquer cette baisse de la fertilité masculine.⁵ La liste ne cesse malheureusement de s’allonger.

Les effets de l’environnement propre au patient sont également à prendre en compte : l’obésité peut notamment être à l’origine d’un hypogonadisme (en raison de l’aromatisation des androgènes en estrogènes dans le tissu adipeux) et d’une hypofertilité (secondaire à cet hypogonadisme et par augmentation de la température scrotale) – phénomènes réversibles après perte pondérale.⁶

Si les données observées dans le sexe masculin sont particulièrement illustratives et ont finalement rapidement inquiété la sphère scientifique (pour diverses raisons, autant sociales que médicales), ce n’est pas forcément le cas pour les femmes. La seule histoire tragique pour laquelle des données probantes sont disponibles reste celle du diéthylstilbestrol², responsable de malformations utérines, d’infertilité et d’adénocarcinomes à cellules claires du vagin.

Les PE ayant essentiellement une activité estrogénomimétique, les premières observations ont fait état d’une élévation manifeste de la fréquence de pubertés précoces ou avancées (en particulier dans des régions géographiques particulièrement exposées : autour d’exploitations agricoles et viticoles utilisatrices de PE)⁷ et surtout d'une augmentation des conséquences d’une hyperestrogénie prolongée (cancers hormonodépendants, dont ceux du sein et de l’endomètre). Ces données concernant le risque de puberté précoce et de cancers hormonodépendants ont depuis été largement confirmées dans de multiples pays et mises en lien avec différents composés chimiques anthropiques.

Dans la même période, la fertilité féminine a subi un déclin plus important que celui rapporté dans le sexe masculin, mais souvent attribué à la « révolution sociétale » féminine (études plus longues, postes professionnels à responsabilités, contrôle volontaire du nombre de naissances). L’hypothèse d’un rôle associé de l’environnement (et donc des PE) n’a été que secondairement évoquée, même si des données épidémiologiques anciennes montraient déjà que les patientes avec les taux sanguins les plus élevés en PE (notamment d’insecticides et de pesticides organochlorés) mettaient plus de temps à concevoir que les autres⁸ et/ou avaient une surincidence de fausses couches spontanées.⁹

Parmi les causes d’infertilité féminine, les centres d’AMP se sont historiquement intéressés au syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ainsi, certains auteurs ont rapporté – exclusivement dans des études cas-témoins, souvent critiquées pour leur méthodologie – que les patientes atteintes de SOPK avaient des taux plasmatiques et/ou urinaires plus élevés de PE, notamment de bisphénol A (et, plus récemment, de phtalates). L’imprégnation majorée en PE apparaît corrélée, chez ces patientes, à la survenue de troubles métaboliques (syndrome métabolique, diabète de type 2, hypertension artérielle) et à l’intensité de l’hyper-androgénie clinique.¹⁰

L’explication la plus plausible du déclin de la fertilité féminine pourrait être l’altération du pool de follicules de réserve, stock qui n’est pas renouvelable, contrairement à ce qui est observé chez l’homme. Ceci a d’ailleurs été montré pour un certain nombre de substances bien connues, comme le tabac, responsable d’un risque double d’infertilité et de diminution accélérée du capital folliculaire ovarien,¹¹ notamment du fait des composants retrouvés dans la fumée (benzopyrènes et certains métaux lourds comme le cadmium), ou comme le toluène et les nonylphénols, utilisés de manière professionnelle.⁹ Les mécanismes impliqués ne sont pas clairement déterminés à ce jour, mais il est possible que des modifications de méthylation de l’ADN (et donc de l’épigénome) soient en cause. Ceci a été notamment rapporté pour le chlordécone, PE malheureusement bien connu aux Antilles françaises,¹² responsable d’un défaut de méthylation des gènes gardiens de la méiose, induisant ainsi une atrésie accélérée des follicules primordiaux de réserve. Un autre modèle a mis en lumière des anomalies profondes de la méiose lors de l’exposition aux substituts du bisphénol, avec des follicules multi-ovocytaires ne pouvant pas évoluer vers la méiose.¹³

Plus récemment, une autre pathologie pouvant être reliée à l’environnement a été évoquée : l’endométriose. Des modèles de rongeurs ont été développés, permettant de reproduire cette pathologie par exposition, durant la vie in utero, à certaines dioxines, certains polychlorobiphényles [PCB]et phtalates, ainsi qu’au bisphénol A (tableau). Des études épidémiologiques à grands effectifs – même si leur méthodologie peut être discutée (études cas-témoins) – ont permis de le confirmer.  Pour autant, le mécanisme d’action n’est pas non plus clairement défini : action pro-inflammatoire ? promotion de la dissémination par effet estrogénomimétique ? intervention d’une voie de signalisation « secondaire » ?¹⁴

Il est malheureusement illusoire d’espérer éliminer tous les PE de notre environnement. Aussi, il semble essentiel d’en limiter l’exposition, en particulier dans des périodes à risque (dites « critiques »), c’est-à-dire en préconceptionnel, durant la grossesse (en raison du passage placentaire et de la programmation fœtale) et au très jeune âge (avant 3 ans). Ces périodes de plus grande vulnérabilité, durant lesquelles les mécanismes de détoxification hépatique ne sont pas totalement matures, correspondent aux « 1 000  premiers jours » de vie.

Parmi les mesures pouvant limiter l’exposition aux PE (fig. 2), plusieurs sont assez simples à mettre en place, tandis que d’autres peuvent nécessiter un accompagnement :

• bannir le tabagisme (actif et passif) ;

• éviter au maximum de consommer des aliments en boîte de conserve et ceux recouverts de plastique contenant du bisphénol A ou un de ses substituts ;

• ne pas chauffer les éléments en plastique pour éviter le relargage de molécules libres directement dans les aliments ;

• avoir une alimentation équilibrée, si possible issue de l’agriculture biologique, qui permet de limiter la charge globale en polluants, et bien laver les fruits et légumes avant consommation ;

• limiter au minimum l’utilisation de produits cosmétiques (shampoings, déodorants, crèmes, lingettes cosmétiques, teintures…) ;

• bannir l’utilisation de pesticides et d’insecticides ;

• éviter de repeindre la chambre du futur bébé pendant la grossesse ;

• éviter les contacts avec les zones les plus fortement exposées aux PE, notamment les zones agricoles et viticoles.

Ces messages, finalement simples et généralistes, doivent être délivrés dans un climat d’apaisement et de réassurance que se doit d’avoir tout professionnel de santé : on parle, dans ce cas précis, de démarche de salutogenèse. Tout ce qui est fait par les patients, même si cela paraît minimaliste par rapport aux dangers évoqués, est déjà un grand pas : il s’agit donc de les encourager dans leur démarche et de les accompagner au mieux.

Le professionnel de santé peut orienter  vers des sites d’information spécialisés, dont certains émanent d’autorités de tutelle (www.1000 -premiers-jours.fr) ou de certaines unions régionales des professionnels de santé (URPS) [www.urps-ml-paca.org/fiches-infos-patients- 2/]. Des plateformes régionales, et notamment les plateformes Prévenir (« prévention, environnement, reproduction »), proposent par ailleurs des ateliers pédagogiques d’information et d’éducation à la santé, ainsi que des consultations préconceptionnelles dédiées pour limiter l’exposition du couple et de la famille en devenir aux perturbateurs endocriniens.

La loi Agec (anti-gaspillage pour une économie circulaire) prévoit dans son cahier des charges l’étiquetage de l’ensemble des produits de consommation pour alerter le grand public sur leur teneur en PE avérés et suspectés ; le but est d’améliorer l’état de santé de la population et des générations futures. Malheureusement, dans un climat économique contraint, les industriels restent encore très puissants pour faire reculer la mise en application de telles lois.

L’idéal pour le clinicien serait de pouvoir disposer de biomarqueurs d’exposition faciles à doser afin de quantifier à la fois la durée et l’intensité de l’exposition, et ainsi personnaliser les conseils et éventuellement la prise en charge de chaque patient. L’histoire n’est donc pas terminée…