Fièvre chez un patient immunodéprimé

La fièvre chez un patient immunodéprimé est une urgence diagnostique et thérapeutique car elle représente le plus souvent le seul symptôme d’une infection qui, sur ce terrain, peut engager rapidement le pronostic vital. Sa prise en charge est particulière en raison de la fréquence des infections chez ces patients, de la lourde mortalité qui leur est associée et de la difficulté d’obtenir un diagnostic microbiologique rapide (notamment chez le patient neutropénique). En cas de fièvre survenant chez des sujets neutropéniques ou splénectomisés, il y a une indication à une antibiothérapie urgente. Dans ces deux situations, le pronostic vital peut en effet être immédiatement mis en jeu en cas de retard à l’initiation d’une antibiothérapie lors d’une fièvre d’origine bactérienne.

Au cours des autres types de déficit immunitaire et notamment de l’immunité cellulaire, les agents infectieux potentiels, dits « opportunistes », à l’origine de fièvre, sont nombreux et responsables de tableaux cliniques variés, mais les causes de fièvre chez ces patients ne sont pas toujours d’origine infectieuse, et les autres causes (tumorales, médicamenteuses ou inflammatoires) doivent toujours être recherchées avec soin.

Ainsi, la prise en charge d’une fièvre aiguë chez un patient immunodéprimé doit comporter :

• une caractérisation du type et de la profondeur de l’immunodépression ainsi que la connaissance des agents infectieux qui lui sont épidémiologiquement associés ;

• une identification précoce de signes de sepsis indiquant la mise en route d’une antibiothérapie précoce probabiliste et active sur les pathogènes suspectés et un éventuel transfert dans une unité de soins intensifs ;

• une définition clinique puis microbiologique précise du type d’infection ;

• une réévaluation précoce (à 24 - 48 heures) clinique, paraclinique et thérapeutique du malade sous traitement en fonction des données évolutives et microbiologiques disponibles.

Enfin, il existe de nombreux moyens de prévention de la survenue des infections à adapter au type et à l’évolution de l’immunodépression.

Il existe schématiquement trois grands types d’immuno­dépression, s’associant à des infections qui leur sont plus spécifiques (tableau 1) :

• le défaut de phagocytose, essentiellement représenté par la neutropénie, définie par un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) inférieur à 1 500/mm³ (ou inférieur à 800/mm³ chez le sujet africain), le plus souvent acquise et secondaire aux chimiothérapies antitumorales. La neutropénie s’associe à un risque infectieux important lorsque le taux de PNN est inférieur à 500/mm³. Les neutropénies sont fréquemment associées aux infections à bacilles à Gram négatif (origine digestive) favorisées par des lésions muqueuses post-chimiothérapie (mucite) mais aussi à cocci à Gram positif favorisées par la mise en place de cathéters de longue durée et aux antibiothérapies visant les bacilles à Gram négatif. Les neutropénies profondes (PNN < 500/mm³) et prolongées exposent aussi aux infections invasives à champignons (Candida, Aspergillus) ;

• le déficit de l’immunité humorale s’associe le plus souvent à des infections à bactéries encapsulées et aux entérovirus. L’infection à pneumocoque chez le patient asplénique représente la complication infectieuse la plus fréquente dans ce contexte, dont le pronostic reste redoutable en l’absence d’antibioprophylaxie ;

• le déficit de l’immunité cellulaire, dont l’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est la principale cause ; la fréquence, le type et la gravité des infections qui lui sont associées sont fonction de la profondeur de la lymphopénie CD4. Le déficit de l’immunité cellulaire expose préférentiellement aux infections à pathogènes intracellulaires : bactéries (salmonelles, mycobactéries), champignons (Pneumocystis, cryptocoques), parasites (Toxoplasma, leishmanies), virus (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona [VZV], Herpes simplex virus [HSV], virus d’Epstein-Barr [EBV]).

Certaines situations associent plusieurs types de déficit immunitaire, comme l’allogreffe de moelle osseuse qui additionne un déficit de la phagocytose (neutropénie prolongée au décours du conditionnement prégreffe) à un déficit de l’immunité humorale et cellulaire prolongé entretenu par les immunosuppresseurs et la corticothérapie. De façon moins prononcée que l’allogreffe, les thérapies cellulaires récemment développées pour le traitement de certaines hémopathies ou cancers solides comme les CAR-T cells (lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique qui cible la cellule pathologique [ex : récepteur anti-CD19 dans les lymphomes B]) ou les anticorps bispécifiques (anticorps monoclonaux capables de se lier à deux antigènes différents [ex : anti-CD19 et CD3 contre les leucémies aiguës lymphoblastiques]) affectent également plusieurs aspects de la réponse immunitaire.

Le sepsis est une dysfonction d’organe liée à une réponse inadaptée à une infection. Les recommandations de la Surviving Sepsis Campaign ont simplifié la classification de gravité jusqu’alors proposée, ne retenant que le sepsis et le choc septique. Le choc septique est défini comme une hypotension artérielle nécessitant des amines vasopressives pour maintenir une pression artérielle moyenne supérieure ou égale à 65 mmHg, associée à une lactatémie supérieure à 2 mmol/L malgré un remplissage vasculaire adapté. 

Des outils de dépistage précoce du sepsis fondés sur des variables cliniques ont été validés. On peut citer parmi eux le quick SOFA (qSOFA) qui repose sur trois items :  

• fréquence respiratoire ≥ 22 cycles/min ;

• pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg ;

• score de Glasgow < 15.

D’autres signes de gravité doivent être systématiquement recherchés, comme la présence de marbrures, une froideur des extrémités et une hyperlactatémie. Toutefois, chez le patient immunodéprimé, en particulier neutropénique, les signes de sepsis peuvent être atténués du fait de l’incapacité de la réponse inflammatoire à se mettre en place, et la fièvre est parfois le seul symptôme présent. La survenue d’un sepsis chez un patient immunodéprimé doit faire discuter une prise en charge en unité de soins intensifs en raison d’une dégradation rapide possible. 

Toute fièvre aiguë chez un patient immunodéprimé ­impose la réalisation d’un examen clinique complet, en particulier périnéal chez le patient neutropénique, à la recherche d’un foyer clinique. Il est complété par un bilan étiologique paraclinique minimal comportant au moins deux paires d’hémocultures (aérobie et anaérobie), un examen cytobactériologique des urines (ECBU) et une radiographie de thorax. Le bilan étiologique microbiologique est orienté en fonction des germes suspectés et des signes cliniques présents (tableau 2).

De nombreuses infections sont liées à la réactivation, à l’occasion de l’immunodépression, de germes présents à l’état latent dans l’organisme (HSV, VZV, CMV, Toxoplasma, mycobactéries). La connaissance pour chaque patient des antécédents cliniques d’infection (herpès, varicelle) et du statut sérologique vis-à-vis de ces agents permet d’orienter les hypothèses étiologiques (par exemple, une sérologie de la toxoplasmose négative chez un patient infecté par le VIH immunodéprimé avec des abcès cérébraux doit faire évoquer d’autres causes que la toxoplasmose cérébrale).

Il est important de signaler que les patients très immunodéprimés peuvent avoir plusieurs infections évolutives simultanées.

La neutropénie fébrile se définit par un taux de polynucléaires neutrophiles inférieur à 500/mm³ (ou attendu comme tel dans les 48 heures) et une température supérieure à 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C, mesurée deux fois à une heure d’intervalle). Cette situation se rencontre fréquemment après une chimiothérapie aplasiante et représente une urgence thérapeutique car il existe un risque important de choc septique en l’absence de traitement, avec une mortalité élevée. Le risque est moindre si la durée de la neutropénie est courte (inférieure à sept jours : agranulocytose médicamenteuse, chimiothérapie pour cancer solide, lymphome non agressif, myélome), à l’inverse de la neutropénie longue (plus de sept jours : leucémie aiguë, lymphome agressif, allogreffe de moelle).

Dans ce contexte, la fièvre est d’origine inconnue dans 60 % des cas, microbiologiquement documentée dans 30 % des cas et cliniquement documentée dans 10 % des cas.

Les germes isolés proviennent essentiellement de la flore endogène (cutanée et digestive) ; ils sont, dans deux tiers des cas, des cocci à Gram positif (Staphylococcus aureus et à coagulase négative, streptocoques) et, dans un tiers des cas, des bacilles à Gram négatif (entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa).

Les neutropénies prolongées exposent également aux infections invasives à champignons (Candida, Aspergillus) dont le pronostic est redoutable.

Un examen clinique complet et soigneux est indiqué, en particulier cutané (éruption), des cathéters (orifice d’insertion inflammatoire), de la bouche (mucite), des organes génitaux et du périnée (cellulite). Il faut noter qu’au cours de la neutropénie, les signes inflammatoires sont souvent atténués (pneumopathie sans expectoration, toux sèche isolée, pyélonéphrite sans pyurie).

Un bilan étiologique doit être mené en urgence, comprenant, outre le bilan minimal, des hémocultures prélevées concomitamment en périphérie et sur le cathéter à la recherche d’une infection de cathéter (définie par un différentiel de pousse d’au moins 2H plus rapide sur le cathéter), une coproculture avec recherche de Clostridium difficile et de sa toxine en cas de diarrhée et des prélèvements locaux selon les symptômes.

Une réévaluation clinique quotidienne et éventuellement microbiologique est ensuite indiquée.

L’absence de rate (anatomique ou fonctionnelle) dont la fonction immunologique est multiple (phagocytose des germes circulants, synthèse d’anticorps, réservoir de lymphocytes), entraîne une sensibilité accrue aux infections bactériennes, en particulier à germes encapsulés (pneumocoque, méningocoque, Haemophilus), avec un risque élevé de choc septique. Chez les patients exposés en zone d’endémie palustre, elle favorise la survenue de formes plus sévères d’infection à Plasmodium falciparum.

La primo-infection par le VIH est une cause de fièvre aiguë se prolongeant parfois plusieurs semaines. La notion de facteurs de risque (rapports sexuels non protégés, toxicomanie intraveineuse) et la présence d’une angine traînante, d’une polyadénopathie, d’une splénomégalie, d’un rash et d’ulcérations buccales et génitales, d’un syndrome mononucléosique sur l’hémogramme doivent faire réaliser un test sérologique de dépistage du VIH après en avoir informé le patient et avec son accord. Chez un patient dont l’infection VIH est connue, les principales causes d’infections opportunistes sont étroitement liées au taux de lymphocytes CD4 (tableau 3) :

• en dessous de 200 CD4/mm³ ou dans un contexte d’urgence en l’absence de prophylaxie antibiotique adaptée : pneumocystose pulmonaire, toxoplasmose cérébrale, tuberculose disséminée ;

• en dessous de 100 CD4/mm³ : infection à cytomégalovirus ou à mycobactérie atypique, cryptococcose disséminée ;

• à tous les stades d’immunodépression : tuberculose pulmonaire, pneumopathie à pneumocoque.

Le bilan étiologique est adapté à la recherche de ces pathogènes spécifiques en fonction de la symptomatologie clinique (tableau 3).

Les infections sont la complication la plus fréquente au décours d’une transplantation et une cause majeure de décès. Plusieurs facteurs influencent le risque infectieux : le type de transplantation, le délai depuis celle-ci, les traitements associés (chimiothérapie d’induction, traitements antirejet) et les complications inhérentes à la greffe (maladie du greffon contre l’hôte [graft versus host ; GVH], neutropénie prolongée, hypogammaglobulinémie, etc.). 

En cas de transplantation d’organe solide, ce risque est majeur dans les trois à quatre mois post-greffe, mais persiste par la suite en raison du traitement immunosuppresseur pour éviter le rejet du greffon. L’infection de l’organe transplanté est la plus fréquente au cours du premier mois de la greffe, mais ce risque demeure élevé par la suite, et elle doit être systématiquement recherchée.

L’allogreffe de moelle osseuse (ou de cellules souches périphériques) représente une situation à part car s’ajoute à l’immunodépression médicamenteuse indiquée pour éviter le rejet du greffon et la GVH celle liée à la neutropénie prolongée précédant la reconstitution médullaire, à l’immaturité des nouvelles cellules immunitaires et à l’hypogammaglobulinémie induite par la chimiothérapie et l’irradiation corporelle totale du conditionnement myéloablatif. Il est important de signaler que, dans cette situation, des pathologies non infectieuses peuvent se révéler également par de la fièvre comme la GVH et qu’il est fréquent que ces pathologies soient associées. L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, largement utilisée dans le traitement des lymphomes et des myélomes, pour laquelle la durée de la neutropénie est limitée (inférieure à quatorze jours) et qui ne nécessite pas d’immunosuppresseurs, est associée à un risque infectieux modéré s’apparentant à celui des lymphomes.

L'utilisation des CAR-Tcells et des anticorps bispécifiques peut se compliquer de toxicités graves comme le cytokine release syndrome (CRS), dont la présentation clinique est difficilement différenciable de celle du sepsis. Leur traitement repose sur une corticothérapie, voire des anticorps monoclonaux anti-IL- 6, majorant ainsi le risque infectieux déjà associé à l’hémopathie sous-jacente et à la chimiothérapie.

La figure illustre schématiquement la chronologie d’apparition des principales infections dans le cas des transplantations d’organe solide et de cellules souches hématopoïétiques et du traitement par CAR-T cells.

Elle repose, après la réalisation des prélèvements microbiologiques, sur l’administration d’une antibiothérapie probabiliste active sur les germes potentiellement en cause en fonction du contexte d’immunodépression, en raison du risque d’évolution rapide vers le décès en cas de retard thérapeutique. Le spectre de cette antibiothérapie doit également couvrir les germes précédemment isolés chez le patient (infection, colonisation) et potentiellement à l’origine de l’infection actuelle. Cette antibiothérapie est adaptée aux données du bilan paraclinique et réévaluée en fonction de l’évolution clinique à vingt-quatre à quarante-huit heures.

Dans tous les cas, à moyen et à long terme, une diminution de l’immunodépression, si elle est possible, est indiquée pour optimiser la réponse anti-infectieuse et prévenir les éventuelles récidives.

En l’absence de signe évoquant un foyer clinique, une monothérapie avec une bêtalactamine à large spectre à activité antipyocyanique (pipéracilline-tazobactam, céfépime, carbapénème) est recommandée. En présence de signes de gravité et/ou de suspicion de bactérie multirésistante, afin d’obtenir une activité synergique contre les bacilles à Gram négatif et de limiter l’émergence de souches résistantes, son association à un aminoside se justifie. Il est également indiqué de n’associer un glycopeptide que s’il existe des signes d’infection de cathéter, en cas de sepsis ou si le patient est connu pour être colonisé à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline.

En présence d’un foyer clinique, l’antibiothérapie à large spectre doit être active sur les germes qui lui sont épidémiologiquement associés. La persistance de la fièvre malgré une antibiothérapie à large spectre doit faire systématiquement rechercher une infection fongique.

Si la durée prévisible de la neutropénie est courte (sept jours ou moins),  en l’absence de signe de gravité et de foyer infectieux documenté, une prise en charge ambulatoire avec antibiothérapie orale et surveillance rapprochée peut être proposée (ex : amoxicilline-acide clavulanique + ciprofloxacine).

La fièvre du sujet asplénique est une urgence thérapeutique : après réalisation des prélèvements microbiologiques, une antibiothérapie active sur le pneumocoque par céphalosporine de troisième génération intraveineuse (ceftriaxone ou céfotaxime) est à débuter rapidement, y compris en l’absence de point d’appel clinique et ce, même si le patient a été vacciné contre le pneumocoque et s’il reçoit une antibioprophylaxie.

Il est important, au décours de l’épisode infectieux, de reprendre la prophylaxie au long cours.

Le traitement anti-infectieux probabiliste prend en compte le risque d’infection opportuniste selon le niveau d’immunodépression (taux de lymphocytes CD4) et la localisation du foyer clinique (tableau 3). En l’absence de signe de mauvaise tolérance de l’infection et d’orientation clinique, il n’est pas recommandé de débuter une antibiothérapie probabiliste en urgence. Une surveillance clinique attentive et régulière est recommandée en attendant les résultats des examens paracliniques.

En l’absence de neutropénie profonde, d’asplénie ou de signes de sepsis, une antibiothérapie précoce probabiliste n’est pas indiquée, au bénéfice d’une surveillance clinique pluriquotidienne et en attendant les résultats des examens paracliniques. La prise en charge anti-infectieuse est à adapter également au risque d’infection opportuniste, qui diffère selon le délai par rapport à la greffe et la localisation clinique (figure).

Les mesures d’hygiène reposent avant tout sur les précautions standard, essentiellement l’hygiène des mains. L’intérêt des mesures d’isolement protecteur est controversé pour les neutropénies inférieures à sept à dix  jours.

Les mesures préventives doivent être maximales (chambre à flux laminaire, alimentation stérile…) en cas d'inductions de leucémie aiguë et d'allogreffes de cellules souches hématopoïétiques.

La décontamination digestive n’a jamais fait la preuve de son efficacité et ne peut qu’augmenter le risque d’émergence de bactéries multirésistantes.

Les dernières recommandations des sociétés savantes d’oncologie et d’hématologie sont plutôt en défaveur de l’utilisation d’une antibioprophylaxie par fluoroquinolones en cas de neutropénie en raison des taux croissants de résistance à ces antibiotiques (ECIL 10 et ESMO).

Un traitement prophylactique de l’aspergillose invasive est recommandé au moment de la chimiothérapie d’induction en cas de leucémies aiguës myéloïdes et au décours de la greffe de cellules souches hématopoïétiques par posaconazole. Il se discute également en cas de neutropénie prolongée au décours de CAR-T cells. 

Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont recommandés en prophylaxie quand le risque de neutropénie post-chimiothérapie est supérieur à 20 %. L’absence de bénéfice démontré sur la survie, associée au coût élevé, ne justifie pas d’utiliser des facteurs de croissance myéloïdes en cas de neutropénies fébriles, sauf exception.

L’asplénie (splénectomie ou déficit fonctionnel) justifie à la fois une vaccination contre les germes les plus fréquemment impliqués (pneumocoque, Haemophilus influenzae, méningocoque), de préférence avant la splénectomie et une antibioprophylaxie par pénicilline au long cours (à poursuivre au minimum deux ans).

La prise régulière d’une antibioprophylaxie primaire par cotrimoxazole est indiquée lorsque le taux de CD4 est inférieur à 200/mm³ (ou < 15 %) pour la prévention des infections à Pneumocystis et Toxoplasma. Au décours de certaines infections opportunistes (pneumocystose, toxoplasmose, cryptococcose, mycobactériose, CMV), une prophylaxie secondaire est également nécessaire jusqu’à la restauration immunitaire (CD4 ≥ 200/mm³, ≥ 15 %) [tableau 3].

Les moyens de prévention varient en fonction du type de greffe, du délai par rapport à la greffe et de l’évolution du régime immunosuppresseur (figure).

La prophylaxie repose généralement sur un antiviral (létermovir, valganciclovir, valaciclovir) pour prévenir les infections herpétiques (CMV, HSV, VZV), le cotrimoxazole en prévention de la pneumocystose, associés à de l’amoxicilline en cas d’asplénie fonctionnelle post-greffe et à du posaconazole chez les allogreffés de moelle.