Hépatite B chronique : une avancée historique !

Malgré l’existence d’un vaccin efficace, l’infection chronique par le VHB touche 316 millions de personnes dans le monde et est responsable d’une morbimortalité importante par son risque d’évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). En France, selon l’étude BaroTest de 2016, environ 135 000 personnes sont porteuses du VHB parmi les 18 - 75 ans, dont plus de 80 % l’ignoreraient.

La guérison définitive n’est pas possible , et les traitements recommandés (analogues nucléosidiques [entécavir, ténofovir], voire interféron pégylé) permettent seulement de contrôler la multiplication du virus, avec une prise à vie souvent nécessaire pour maintenir la guérison fonctionnelle – définie par des antigènes (Ag) HBs et un ADN viral indétectables, associée à une absence d’activité nécrotico-inflammatoire –, sans éliminer le risque de CHC. La proportion de patients maintenant une guérison fonctionnelle après arrêt des traitements est très faible à nulle : 0 - 20 %, selon les combinaisons de médicaments utilisés, les taux les plus élevés correspondant à des traitements lourds combinant 3 - 4 principes actifs dont plusieurs expérimentaux.

La recherche travaille donc à développer un médicament permettent d’obtenir une guérison fonctionnelle durable (avec arrêt des traitements). Ces dernières années, une stratégie a retenu l’attention des scientifiques : l’utilisation de petits ARN interférents et d’oligonucléotides antisens, qui empêchent l’expression de certains ARN viraux. Parmi eux, le bépirovirsen cible tous les ARN du virus, et stimule la réponse immunitaire. Après des résultats encourageants obtenus en 2022 en phase 2, où 9 % des patients recevant par injections SC 300 mg/semaine avaient une guérison fonctionnelle durable, 2 essais de phase 3 ont été lancés.

Ces 2 essais multicentriques, en double aveugle et contrôlés par placebo, ont randomisé 1 838 patients dans 29 pays (en Europe, en Amérique, en Asie et en Océanie) de décembre 2022. Ils ont été menés par GSK. Les patients enrôlés étaient des adultes atteints d’infection chronique au VHB, recevant une thérapie stable par analogue nucléosidique depuis au moins 6 mois. Tous avaient initialement un niveau d’ADN VHB < 90 UI/mL, un niveau d’Ag HBs entre 100 et 3 000 UI/mL, et un ALAT ≤ 2 × LSN (limite supérieure de la normale). Les critères d’exclusion comprenaient une thérapie par interféron pégylé dans les 12 mois précédant l’inclusion ; un antécédent ou une suspicion de cirrhose ; une co-infection par les virus de l’hépatite C, de l’hépatite D ou le VIH ; une maladie auto-immune ; un taux de plaquettes < 140 000/mm³.

Les patients ont été répartis aléatoirement en 2 groupes, suivant un ratio 2 :1 : en parallèle de leur analogue nucléosidique, 1 224 personnes ont reçu pendant 24 semaines du bépirovirsen (300 mg/semaine, 2 injections SC par administration), et 614 un placebo.

De 24 à 48 semaines, les patients n’ont pris que leur analogue nucléosidique, et les patients éligibles (Ag HBs et ADN viral indétectables des semaines 24 à 46, ALAT ≤ 2 × LSN, et Ag HBe négatif en semaine 46) ont pu l’arrêter en semaine 48. Le critère de jugement principal était la guérison fonctionnelle en semaine 72, sans prise de thérapie. Les critères secondaires comportaient les taux d’arrêt de l’analogue nucléosidique et de guérison fonctionnelle parmi les patients ayant initialement un bas niveau d’ADN VHB (de 100 à 1 000 UI/mL à l’inclusion), et les effets indésirables.

Les résultats sont parus le 28 mai 2026 dans le NEJM. Le pourcentage de patients avec une cure fonctionnelle durable (à 72 semaines) était significativement plus élevé dans le bras recevant du bépirovirsen (20 % des patients dans l’essai B-Well 1, 19 % des patients dans l’essai B-Well 2) que dans le bras placebo (aucun patient). Parmi les patients enrôlés avec un bas niveau d’ADN VHB, la guérison fonctionnelle était encore plus fréquente après prise de bépirovirsen : 25 % et 28 % respectivement. En revanche, les patients ayant initialement un haut niveau d’ADN VHB (1 000/3 000 UI/mL) répondent moins bien (respectivement, 10 % et 5 %). Dans les 2 essais, 24 % des patients étaient éligibles à arrêter l’analogue nucléosidique en semaine 48. Aucun des patients ayant arrêté leur traitement n’a eu de rechute clinique à 72 semaines.

Concernant les effets indésirables, 91 % des patients traités en ont rapporté vs 73 % des groupes placebo ; les EI sévères ont concerné 7 % des patients traités et 4 % des patients sous placebo.

« Ces résultats sont remarquables ; ces essais de phase 3 laissent espérer une guérison de l’infection par le VHB en ajoutant un seul agent expérimental à la thérapie par analogue nucléosidique », s’enthousiasme la gastroentérologue Anna S. Lok dans un éditorial associé à la publication. Elle salue « une avancée majeure vers une guérison fonctionnelle durable de l’infection par le VHB ».

Si ces résultats sont impressionnants, la spécialiste souligne toutefois qu’ils ne peuvent être généralisés aux populations non incluses : patients atteints de cirrhose, co-infectés par le VHC ou le VIH, ayant un niveau d’Ag HBs > 3 000 UI/mL… De plus, les résultats étaient moins marquants chez les patients ayant un niveau de 1 000 - 3 000 UI/mL. Enfin, les EI étaient plus fréquents dans le groupe traité, et notamment ceux ayant nécessité d’interrompre temporairement ou de décaler des injections (16 %, vs 2 % dans le groupe placebo). « Plusieurs EI peuvent être potentiellement problématiques (augmentation d’ALAT et de la créatinine, diminution des plaquettes) si les préconisations de surveillance rapprochée (toutes les 1 - 2 semaines) ne sont pas suivies », avertit-elle.

Enfin, la durabilité de la perte de l’Ag HBs doit être confirmé par des études à plus long terme.