Innovations thérapeutiques en prévention secondaire du risque cardiovasculaire

La prévention secondaire du risque cardiovasculaire constitue un enjeu majeur de santé publique. Malgré les progrès accomplis au cours des deux dernières décennies, la morbi-mortalité liée aux récidives d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) ou de pathologies artérielles périphériques demeure élevée. Dans ce contexte, l’arsenal thérapeutique s’est enrichi récemment d’innovations majeures visant à réduire plus intensément les facteurs de risque résiduels — lipidiques, thrombotiques, inflammatoires, métaboliques — qui persistent malgré une prise en charge optimale. Cet article propose une synthèse des avancées thérapeutiques importantes susceptibles de transformer la pratique clinique en prévention secondaire.

Les modalités d’utilisation des nouveaux médicaments hypolipémiants sont résumées dans le tableau 1. Plusieurs nouvelles molécules ont intégré l’arsenal thérapeutique comme les inhibiteurs de proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et l’acide bempédoïque  ; d’autres sont en développement.

Les inhibiteurs de PCSK9 ont ouvert une nouvelle ère dans la réduction du LDL-cholestérol (LDL-C). Ces traitements biologiques injectables destinés à réduire efficacement le cholestérol LDL sont des anticorps monoclonaux ciblant la PCSK9, une protéine responsable de la dégradation du récepteur au LDL-C. En agissant par inhibition de la PCSK9, ils induisent une augmentation de ces récepteurs à la surface hépatocellulaire et donc une diminution du LDL-C circulant. 

L’évolocumab et l’alirocumab,^1,2 administrés par voie sous-cutanée toutes les deux ou quatre semaines, permettent une réduction additionnelle du LDL-C de l’ordre de 50 à 60  % en association avec les statines.

Les bénéfices en matière de morbi-mortalité cardiovasculaire ont été confirmés chez les patients en post-syndrome coronarien aigu (SCA) ou en prévention secondaire chronique.

Le remboursement de ces molécules est soumis à une demande d’autorisation à l’Assurance maladie, à renouveler chaque année. Le médecin généraliste est autorisé à renouveler ces traitements de façon infra-annuelle, c’est-à-dire si le spécialiste l’a prescrit pour moins d’un an.

Plus récemment, le siRNA (inclisiran)^3,4 a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne. Il doit être administré par voie sous-cutanée tous les six mois après une phase d’initiation (J0 et J90)  ; il améliore l’observance grâce à sa posologie très espacée. L’injection doit être réalisée par un professionnel de santé. Son efficacité sur le LDL-C est comparable à celle des anticorps monoclonaux, c’est-à-dire une baisse du LDL-C de 50  %. Les données de bénéfices cardiovasculaires sont en cours d’évaluation dans deux grands essais cliniques internationaux (VICTORION 2P et ORION 4). Les résultats de ces études seront disponibles en 2027. Ce médicament n’est pas encore remboursé en France. Sa prescription initiale annuelle sera réservée à certains spécialistes.

Dans l’AMM européenne, l’inclisiran est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire  :

• en association avec une statine ou une statine associée à d’autres hypolipémiants chez les patients ne parvenant pas à atteindre les objectifs de LDL-C avec la dose maximale tolérée d’une statine, ou
• seul ou en association avec d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants aux statines ou pour lesquels une statine est contre-indiquée.

Enfin, le développement de nouveaux anti-PCSK9 par voie orale est en cours, et des essais de phase III ont débuté dans le post-SCA. Les deux molécules les plus avancées sont l’AZD0780 (laroprovstat)⁵ et le MK‑0616 (décanoate d’enlicitide).⁶ Les premiers résultats des études montrent une diminution de 60  % du LDL-C, action comparable à celle des inhibiteurs de PCSK9 injectables avec une tolérance à un an identique à celle du placebo.

L’acide bempédoïque est un promédicament hépatosélectif. Il s’agit d’une prodrogue activée dans le foie par l’enzyme ACSVL1 (very long-chain acyl-CoA synthetase 1), très peu exprimée dans le muscle squelettique. Une fois transformé en bempédoyle-CoA, il exerce son effet uniquement au niveau hépatique, ce qui explique le faible risque de myalgies. Il diminue la production de cholestérol hépatique, augmente l’expression des récepteurs LDL et favorise la clairance du LDL-C, de façon conceptuellement similaire à celle des statines mais sur une étape plus proximale.

Des données expérimentales suggèrent une activation de l’AMPK (AMP-activated protein kinase), avec des effets favorables sur le métabolisme énergétique et une réduction de l’inflammation. 

Les études cliniques initiales mon-trent une baisse du LDL-C d’environ 20  % en association avec une statine^7,8, et chez les patients intolérants aux statines (donc sous acide bempédoïque seul), la baisse est identique, de l’ordre de 20 à 25  %, et de 38  % en association avec l’ézétimibe.

Enfin, l’étude CLEAR-Outcomes⁹ a évalué l’efficacité cardiovasculaire de l’acide bempédoïque chez plus de 13 900 patients intolérants aux statines, en prévention secondaire ou à haut risque. Les participants présentaient un LDL-cholestérol moyen de 1,39 g/L et une intolérance documentée aux statines. Après un suivi médian de quarante mois, l’acide bempédoïque a permis une réduction du LDL-C d’environ 21  % (environ - 29 mg/dL) à six mois. Sur le plan clinique, l’étude montre une réduction significative de 13  % du critère primaire composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral [AVC] non fatal ou revascularisation coronarienne). La diminution est surtout portée par une baisse des infarctus du myocarde et des revascularisations coronariennes. L’effet sur la mortalité globale n’était pas significatif, mais la tendance était favorable. Le médicament a été bien toléré, avec un profil d’effets indésirables globalement comparable à celui du placebo. On note une légère augmentation du risque d’hyperuricémie et de crises de goutte, ainsi qu’une élévation modérée des enzymes hépatiques chez une minorité de patients. Contrairement aux statines, aucune augmentation des myalgies n’a été observée, ce qui est important pour les patients intolérants.

En pratique, l’acide bempédoïque représente une alternative aux statines. Administré par voie orale à la dose de 180 mg/j, il est efficace pour réduire le LDL-C et améliorer le pronostic cardiovasculaire des patients ne pouvant pas recevoir de statines, avec un niveau de preuve désormais solide.

En Europe, l’acide bempédoïque en monothérapie ou en association fixe à l’ézétimibe a reçu une AMM en 2020 sur la base des résultats de quatre études pivots, qui ont démontré son effet hypocholestérolémiant. Il est commercialisé en France depuis janvier 2026. 

L’acide bempédoïque est indiqué dans deux situations principales  :

• hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte  ; il est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire, soit en association avec une statine ou une statine avec d’autres traitements hypolipidémiants chez les patients ne pouvant pas atteindre les objectifs de LDL-C sous statine à dose maximale tolérée, soit en monothérapie ou en association avec d’autres traitements hypolipidémiants chez les patients qui sont intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées  ;
• maladie cardiovasculaire  ; il est indiqué chez l’adulte présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée, ou ayant un risque élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse pour réduire le risque cardiovasculaire en diminuant le taux de LDL-C, en complément de la correction des autres facteurs de risque, chez les patients traités par une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans ézétimibe, ou seul ou en association avec l’ézétimibe chez les patients qui sont intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

La lipoprotéine (a) [Lp(a)] constitue un déterminant important de risque résiduel. Il s’agit d’une lipoprotéine plasmique structurée comme une particule de type LDL (apolipoprotéine B- 100), à laquelle est liée de façon covalente via une liaison disulfure une apolipoprotéine spécifique, l’apolipoprotéine(a) [apo(a)]. La taille de l’apo(a) est très variable d’un individu à l’autre. 

Contrairement au LDL classique, la Lp(a) cumule plusieurs propriétés délétères  :

un effet pro-athérogène via son contenu en cholestérol et sa capacité à s’accumuler sur la paroi artérielle, favorisant la formation de plaques  ;

• un effet pro-inflammatoire, notamment via des phospholipides oxydés présents sur Lp(a), qui contribuent à l’activation locale de l’inflammation vasculaire  ;
• un effet prothrombotique et antifibrinolytique potentiel, lié à l’apo(a), structure voisine du plasminogène, pouvant interférer avec la fibrinolyse et favoriser la thrombose.

De nombreuses données (épidémiologiques, génétiques, méta-analyses, approches de randomisation mendélienne) ont établi que la Lp(a) est un facteur de risque indépendant causal de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (infarctus, AVC) et de sténose valvulaire aortique. En pratique, des niveaux élevés de Lp(a) – souvent définis à partir de seuils (par exemple ≥ 50 mg/dL ou, selon les laboratoires, ≥ 125 nmol/L) – se révèlent être associés à un sur-risque substantiel d’événements cardiovasculaires, même lorsque le LDL-cholestérol est bien contrôlé.

Le taux de Lp(a) est quasi exclusivement déterminé génétiquement – l’influence des facteurs environnementaux (régime, activité physique) est marginale – et la concentration reste globalement stable au cours de la vie. Pour ces raisons, un dépistage par un dosage sanguin unique – idéalement chez l’adulte – est de plus en plus recommandé, en particulier chez les patients présentant des antécédents familiaux de coronaropathie précoce ou un profil de risque intermédiaire/limite.

Les traitements hypolipémiants classiques (statines, ézétimibe, fibrates, résines…) ont peu ou pas d’effet sur la Lp(a). Les inhibiteurs de la PCSK9 (PCSK9 -i) peuvent abaisser modestement (en moyenne de 20 à 30  %) le taux de Lp(a), mais ces réductions sont le plus souvent insuffisantes pour supprimer le risque résiduel lié à une Lp(a) élevée.

Cependant, les années 2024 et 2025 ont marqué un tournant  : plusieurs nouvelles molécules ciblant directement la synthèse de Lp(a) sont en phase clinique avancée. Ces traitements utilisent des technologies de «  silencing  » de l’ARN – soit des oligonucléotides antisens (ASO), soit des ARN interférents (siRNA) – pour bloquer l’expression du gène LPA [apo(a)] dans le foie. 

De nouveaux agents antisens et siRNA (pélacarsen, olpasiran, lépodisiran) réduisent la Lp(a) de 80 à 95  %  ;^10 - 12 des essais d’outcomes sont en cours, mais ces thérapeutiques laissent entrevoir une stratégie personnalisée pour des patients à risque très élevé malgré un LDL-C contrôlé  :

• le pélacarsen est un ASO GalNAc-conjugué dirigé contre l’ARN messager de l’apo(a), avec des réductions de Lp(a) de l’ordre de 80 à 90  % chez les sujets à haut Lp(a) et maladies cardiovasculaires établies  ;
• le lépodisiran (LY3819469) est un siRNA à longue durée d’action – l’un des plus récents – ayant montré jusqu’à 94  % de réduction des taux de Lp(a) après injection (et maintenu sur plusieurs mois dans les premiers essais)  ;
• d’autres molécules sont en cours de développement comme le siRNA (par exemple olpasiran, zerlasiran) ou les inhibiteurs oraux de formation de Lp(a) [par exemple la muvalapline], certaines études rapportant des réductions de Lp(a) pouvant atteindre 80 à 90  %.

À ce jour toutefois, aucun de ces traitements n’est officiellement approuvé, car les études de phase III évaluant les effets sur la survenue d’événements cardiovasculaires (infarctus, AVC, mortalité) sont encore en cours  ; les premiers résultats sont attendus en 2026 pour le pélacarsen, en 2027 - 2028 pour l’olpasiran et en 2029 pour le lépodisiran.

Après un SCA, le choix et la durée du traitement antithrombotique sont déterminants pour l’avenir du patient  : risque de récidive d’infarctus, d’AVC, de thrombose sur stent… mais aussi risque d’hémorragie parfois sévère.

Les recommandations européennes¹³ et nord-américaines¹⁴ ont intégré les données récentes  : on ne raisonne plus seulement avec la règle «  douze mois de double antiagrégation pour tout le monde  » mais en fonction du profil ischémique et du risque hémorragique, avec des stratégies d’allègement progressif ou de renforcement ciblé pour certains patients.

Les recommandations européennes de 2023¹³ tendent à un affinement de la durée de la double thérapie antiagrégante plaquettaire (DAPT) après SCA, grâce à plusieurs innovations  :

• utilisation de scores prédictifs (DAPT score, PRECISE-DAPT) pour personnaliser la durée (http ://medicalcul.free.fr/dapt.html et http ://medicalcul.free.fr/precisedapt.htm)  ;
• possibilité de désescalade vers un inhibiteur du P2Y12 (clopidogrel 75 mg/j) moins puissant chez certains patients après stabilisation  ;
• stratégie avec un inhibiteur du P2Y12 seul après une courte DAPT, particulièrement chez les patients à haut risque hémorragique, permettant de maintenir une protection ischémique tout en diminuant les saignements.

Pour les praticiens de ville, souvent en première ligne du suivi à moyen et long termes, connaître ces grandes lignes permet d’identifier les situations à risque, d’éviter des interruptions intempestives et de repérer les patients chez qui une adaptation du traitement doit être discutée avec le cardiologue.

Les stratégies antithrombotiques post-SCA sont désormais adaptées selon le profil du patient (tableau 2).

Pour la plupart des patients après SCA avec angioplastie et stent actif de dernière génération, une DAPT est prescrite pendant douze mois  : aspirine à faible dose (de 75 à 100 mg/j) et inhibiteur puissant du P2Y12 (ticagrélor 90 mg deux fois/j ou prasugrel 10 mg/j).

Le clopidogrel est désormais surtout réservé aux patients pour lesquels ticagrélor et prasugrel sont contre-indiqués ou dans certaines stratégies de désescalade (voir plus loin).

Les scores de risque hémorragique sont désormais au cœur de la décision. Les principaux sont les suivants  :

• ARC-HBR (high bleeding risk-Academic Research Consortium), fondé sur des critères cliniques simples (anticoagulant au long cours, anémie, insuffisance rénale, antécédent d’hémorragie majeure, âge avancé…)  ;
• PRECISE-DAPT, plus ancien, encore parfois utilisé mais qui tend à être complété par les critères ARC-HBR en pratique.

En 2025, environ 30 à 40  % des patients en post-intervention coronarienne percutanée sont classés à haut risque hémorragique. Chez eux, la durée et l’intensité de la DAPT sont modulées d’emblée.

Les innovations majeures dans le domaine des antithrombotiques post-SCA sont détaillées dans le tableau 3.

L’objectif est de raccourcir la DAPT (de un à trois mois) puis de poursuivre avec un seul inhibiteur P2Y12, en supprimant l’aspirine, pour diminuer le risque de saignements sans augmenter celui d’événements ischémiques.

Les essais TWILIGHT, TICO, SMART-CHOICE, STOPDAPT- 2 et plusieurs méta-analyses ont montré que, après un à trois mois de DAPT, la poursuite avec ticagrélor seul (ou, plus rarement, clopidogrel seul) réduit clairement les hémorragies, sans excès significatif de décès, infarctus ou AVC dans les populations ayant subi une intervention coronarienne percutanée.

Toutefois, chez les patients SCA «  purs  », les données sont plus nuancées  : l’essai STOPDAPT- 2 ACS n’a pas confirmé la non-infériorité d’une stratégie «  DAPT un à deux mois puis clopidogrel seul  » versus DAPT douze mois, avec un signal d’augmentation des événements ischémiques. 

En 2025, les recommandations suggèrent que la stratégie «  DAPT courte (1 à 3 mois) puis inhibiteur du P2Y12 seul (plutôt ticagrélor)  » est envisageable chez les patients à risque hémorragique élevé ou présentant des saignements, mais doit être prudente chez les patients en post-SCA à très haut risque ischémique (très longue lésion, bifurcation complexe, antécédents multiples, etc.).

Pour le praticien, l’essentiel est de savoir qu’il est désormais cohérent de voir un patient à six mois d’un SCA sous ticagrélor seul, sans aspirine, grâce à certaines stratégies validées, si la décision a été prise par le cardiologue.

La désescalade vise à diminuer l’intensité de l’inhibition plaquettaire après la phase aiguë, soit pour réduire le risque hémorragique, soit pour améliorer la tolérance (dyspnée sous ticagrélor, par exemple).

En pratique pour le praticien, si un patient semble «  fortement protégé  » (ticagrélor ou prasugrel) mais se plaint de dyspnée, de saignements minimes répétés, d’ecchymoses nombreuses, il ne faut pas interrompre seul le traitement, mais contacter le cardiologue : une désescalade (passage à clopidogrel ou réduction de dose) peut être discutée, surtout si le patient approche des trois à six mois post-SCA.

Les patients avec SCA et indication d’anticoagulant oral (par exemple en cas de fibrillation atriale [FA]) sont de plus en plus nombreux.

Les recommandations de l’ESC 2023 proposent une stratégie en trois étapes  :

• phase initiale (jusqu’à une semaine) avec une triple thérapie (antivitamine-K [AVK] ou anticoagulant oral direct [AOD] + aspirine + clopidogrel)  ;
• ensuite jusqu’à six à douze mois avec une bithérapie (AOD + clopidogrel) en privilégiant la sécurité hémorragique  ;
• au long cours avec un anticoagulant seul.

Pour le praticien, la complexité vient surtout de la gestion des interactions, de la surveillance du risque de chute ou de saignement et de la bonne observance. Toute modification non urgente doit être discutée avec le cardiologue.

Trois profils simplifiés sont à envisager (encadré).

Il peut, par exemple, s’agir de patients en post-infarctus du myocarde antérieur étendu, pluritronculaire, diabétique, sans antécédent de saignement, avec une hémoglobinémie normale.

Deux stratégies sont alors possibles  :

• DAPT douze mois avec ticagrélor ou prasugrel  ;
• discussion éventuelle de prolonger la DAPT au-delà d’un an chez certains patients très à risque.

Il peut par exemple s’agir de patients âgés de plus de 75 ans insuffisants rénaux, aux antécédents d’hémorragie digestive, avec une anémie.

Deux stratégies sont alors possibles  :

• DAPT raccourcie à un à trois mois, puis monothérapie (souvent ticagrélor seul ou parfois clopidogrel seul)  ;
• désescalade précoce de ticagrélor/prasugrel vers clopidogrel, en particulier si saignements mineurs répétés.

Il est alors possible d’utiliser des combinaisons de courte durée de triple thérapie puis de bithérapie (AOD + clopidogrel), puis un anticoagulant seul.

Le rôle de l’inflammation dans l’athérogenèse est reconnu depuis longtemps. Cependant, les stratégies ciblées n’ont trouvé des applications concrètes que récemment.

Le canakinumab a démontré que la réduction de l’inflammation indépendamment du LDL-C diminuait les événements cardiovasculaires.¹⁵ Malgré des contraintes de coût et des effets indésirables infectieux, il a ouvert la voie à la théorie du risque inflammatoire résiduel. Il ne sera toutefois pas développé dans l’indication du post-SCA.

L’utilisation de la colchicine à faible dose (0,5 mg/j), bien tolérée et peu coûteuse, s’est imposée comme l’une des avancées les plus accessibles en raison de ses effets positifs  :

• réduction significative des récidives d’événements coronariens  ;
• diminution des revascularisations  ;
• impact positif sur l’ensemble des événements athérothrombotiques.

Elle est désormais considérée comme une option pertinente chez des coronariens sélectionnés, notamment en présence d’un terrain inflammatoire.

Les recommandations européennes de 2024 dans la maladie coronarienne chronique¹⁶ préconisent la colchicine à faible dose en post-infarctus, en se fondant principalement sur deux études positives (COLCOT¹⁷ et LODOCO2¹⁸) et une méta-analyse positive.¹⁹ En 2025, après la publication de ces recommandations, une étude plus récente s’est toutefois avérée négative (CLEAR SYNERGY).²⁰ 

La télémédecine, les outils connectés et les améliorations portées à la réadaptation cardiaque permettent une optimisation de la prise en charge.

Les programmes de télésurveillance post-infarctus ou post-stenting ont trois avantages  :

• une titration plus rapide des traitements cardiaques  ;
• une amélioration de l’adhésion thérapeutique  ;
• une prise en charge précoce des signes d’alerte.

Les objets connectés (tensiomètres, électrocardiographes portables, capteurs d’activité) contribuent à une surveillance continue, particulièrement utile chez les patients polypathologiques.

Trois innovations en réadaptation cardiaque sont notables  :

• des programmes hybrides (présentiel et téléréadaptation)  ;
• une éducation thérapeutique du patient ciblée sur la gestion du risque résiduel  ;
• l’intégration de psychologues et de diététiciens dans un parcours structuré.

Ces programmes améliorent significativement le pronostic et permettent un retour plus rapide à la vie active.

La prévention secondaire du risque cardiovasculaire entre dans une phase d’innovation rapide. Les progrès en thérapeutiques lipidiques, antithrombotiques et anti-inflammatoires ouvrent des perspectives majeures pour réduire le risque résiduel chez les patients ayant déjà présenté un événement cardiovasculaire. Parallèlement, l’intégration de la télémédecine, des outils connectés et de la médecine personnalisée transforme les pratiques quotidiennes. L’enjeu pour les praticiens est désormais de s’approprier ces innovations, d’en connaître les indications précises, les limites et les interactions, pour proposer une prise en charge véritablement optimale et individualisée.