Pourquoi l’adénocarcinome du pancréas met-il en échec l’immunothérapie  ?

L’émergence des immunothérapies, notamment des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), a révolutionné la prise en charge de nombreux cancers. Toutefois, les résultats obtenus dans les adénocarcinomes du pancréas (AP) restent largement insatisfaisants. La complexité de leur micro-environnement tumoral et leur faible immunogénicité constituent autant d’obstacles à une efficacité thérapeutique optimale. Il devient donc essentiel d’identifier les leviers biologiques et thérapeutiques permettant de surmonter ces résistances.

Les ICI ont montré une activité quasiment absente dans les AP, à l’exception des tumeurs associées à un phénotype MSI-High ou à une déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR), représentant moins de 1  % des cas. Et, dans cette sous-population, les réponses objectives ne survenaient que pour 18  % des patients exposés au pembrolizumab¹.

Afin de contourner cette résistance, les ICI ont été évalués en combinaison avec la chimiothérapie. Cependant, l’ajout des anti-PD- 1 et anti-CTLA- 4 n’a pas amélioré l’efficacité de la chimiothérapie, avec des survies similaires à la chimiothérapie seule par gemcitabine plus nab-paclitaxel².

Une meilleure compréhension des mécanismes de résistance reste un enjeu important pour concevoir de nouvelles stratégies plus efficaces.

Bien que des néo-antigènes présentant des qualités uniques en tant que cibles des lymphocytes T aient été décrits chez les patients longs survivants³, la majorité des AP est caractérisée par une faible charge tumorale mutationnelle et génère peu de néo-antigènes. Cela entraîne une présentation antigénique pauvre et une réponse immunitaire T spécifique peu efficace, caractéristique des tumeurs «  froides  ». Ce constat a amené des équipes à développer des approches de thérapie cellulaire permettant le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques (CAR-T cells) à des patients porteurs d’AP. Ces études cliniques ont montré que les lymphocytes T injectés aux patients devenaient «  épuisés  » et dysfonctionnels dans l’environnement tumoral, limitant l’efficacité des stratégies fondées sur les CAR-T comparativement à d’autres pathologies tumorales⁴.

Les réponses immunitaires intratumorales dépendent notamment des interactions avec le micro-environnement tumoral. L’AP se caractérise par une composante stromale dense composée de cellules myéloïdes immunosuppressives et l’activation des fibroblastes associés aux cancers (CAF) liés au transforming growth factor (TGF) β. L’AP est ainsi capable de promouvoir la différenciation de fibroblastes aux propriétés immunosuppressives (myofibroblastes) qui inhibent le recrutement des lymphocytes T et favorisent l’exclusion de l’infiltrat immunitaire (figure). Reprogrammer ce micro-environnement tumoral constitue donc un levier essentiel pour restaurer une réponse immunitaire efficace⁵.

Le ciblage des cellules myéloïdes immunosuppressives est une approche prometteuse pour restaurer l’efficacité des immunothérapies chez certains patients. L’activation des cellules myéloïdes par des agonistes de CD40 permet la diminution de l’infiltration fibroblastique et le recrutement de lymphocytes T⁶. L’identification de biomarqueurs pour une meilleure sélection des patients et le développement d’une stratégie personnalisée s’avèrent nécessaires.

Après l’échec des premiers vaccins thérapeutiques⁷, la vaccination personnalisée représente une avancée prometteuse dans les AP. Elle repose sur le séquençage tumoral pour identifier des néo-antigènes propres à chaque patient, permettant la conception de vaccins sur mesure. L’évaluation de cette vaccination combinée à la chimio-immunothérapie en situation adjuvante a mis en évidence une corrélation entre la survie et l’apparition de réponses immunitaires antitumorales mesurées dans le sang⁸.

D’autres stratégies vaccinales ciblant des néo-antigènes partagés comme KRAS (mutation présente dans plus de 90  % des AP) se développent. La présence de réponses immunitaires T spécifiques est également observée chez les patients répondeurs⁹.

En parallèle, la thérapie cellulaire adoptive avec le développement de lymphocytes T génétiquement modifiés capables d’exprimer des récepteurs de cellules T (TCR) ciblant KRAS a aussi donné des résultats encourageants¹⁰.

Malgré les limites actuelles de l’immunothérapie dans la prise en charge de l’adénocarcinome du pancréas, de nouvelles approches ciblant le micro-environnement tumoral et la vaccination personnalisée offrent des perspectives innovantes et prometteuses. Une meilleure compréhension des mécanismes d’échappement et une sélection des patients seront essentielles pour améliorer l’efficacité des traitements.