Épidémiologie et facteurs de risque de l’adénocarcinome pancréatique

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) représente 90  % des cas de cancer du pancréas. C’est une maladie de plus en plus fréquente, avec 16 000 nouveaux cas diagnostiqués tous les ans en France. La survie médiane globale est de quatre mois, tous stades confondus^1,2. Cette faible survie est due à un profil tumoral agressif, un diagnostic souvent tardif du fait d’un développement initial paucisymptomatique et d’un manque de traitements efficients³. La dissémination systémique précoce et l’efficacité insuffisante des thérapies systémiques rendent le contrôle de la maladie difficile. Malgré un pronostic sombre, la survie à cinq ans est passée de 4  % à 13  % au cours des trente dernières années⁴, grâce à l’amélioration des protocoles de chimiothérapie, des techniques endoscopiques et chirurgicales et de l’organisation de centres dits «  à haut volume  »⁵. L’identification des facteurs de risque à l’origine de cette incidence croissante et le développement de nouvelles thérapeutiques restent un enjeu majeur.

L’incidence du cancer du pancréas augmente, aussi bien au niveau mondial que national.

Le cancer du pancréas se classe douzième en incidence et sixième en mortalité cumulée parmi tous les cancers⁶ (figure). Il devrait devenir la deuxième cause de décès par cancer d’ici à 2030⁷. Selon les données GLOBOCAN de 2020, l’incidence annuelle mondiale était estimée à 495 773 cas, avec une mortalité quasi similaire de 466 003⁸. L’âge moyen au diagnostic est de 65 ans. Le risque global de développer un cancer du pancréas au cours de la vie est de 0,89  %, variant de 0,15  % en Afrique centrale à 2,06  % en Europe de l’Ouest. Le risque de décès par cancer du pancréas en population générale est de 0,85  %⁸. Les prévisions pour 2040 sont un doublement de l’incidence mondiale, avec environ 844 000 cas annuels attendus. Cette augmentation peut être liée à de meilleures capacités diagnostiques futures, notamment dans les pays à faible indice de développement humain* (IDH)  : + 105,5  % versus + 79,7  % dans les pays à haut IDH. Cependant, une évolution des facteurs de risque est à mettre en avant⁹. L’incidence augmente également chez les jeunes adultes (avant 50 ans), avec un taux standardisé de 0,2  % chez les 15 à 39 ans, probablement influencé par la prévalence croissante de l’obésité¹⁰.

L’étude française PAPRICAP a récemment analysé au niveau national les données d’incidence, les modalités de traitement et les données de survie des patients atteints d’ADKP entre 2009 et 2018. Cette étude confirme l’incidence croissante en proportion plus importante chez les patients âgés de plus de 60 ans, touchant femmes et hommes de manière comparable^11,12. En dix ans, la proportion de patients recevant un traitement antitumoral a augmenté, principalement du fait de l’utilisation plus large de la chimiothérapie chez les malades non métastatiques. Le taux de résection grâce à l’essor des stratégies d’induction/néoadjuvante a également augmenté. Ces modifications de pratique courante se sont traduites par un bénéfice significatif de survie chez les patients opérés comme chez ceux traités par chimiothérapie seule. Ce bénéfice de survie reste néanmoins modeste dans la population globale, du fait de la proportion toujours élevée de patients ne recevant aucun traitement.

Au moment du diagnostic, plus de la moitié des patients ont une maladie déjà métastatique² et seulement 15 à 20  % des patients ont une maladie résécable d’emblée ou dite borderline. Dans ce cas, la survie est significativement meilleure, avec des taux de survie à cinq ans pouvant atteindre 80  %, pour les tumeurs sans atteinte ganglionnaire sur la pièce opératoire et en cas de réponse complète après thérapie néoadjuvante. La centralisation des prises en charge chirurgicales, avec un seuil minimum de 45 duodénopancréatectomies céphaliques par an, a permis également d’améliorer les risques de morbi-mortalité opératoire⁵.

À ce jour, les facteurs de risque clairement identifiés sont les altérations génétiques s’intégrant dans un syndrome génétique, l’âge, le tabagisme, le diabète de type 2, l’obésité (plus largement le syndrome métabolique) et la pancréatite chronique (tableau).

L’ADKP est un cancer de la personne «  âgée  » (âge médian de survenue de 65 à 70 ans). L’allongement de l’espérance de vie dans les pays développés explique une partie des taux d’incidence en Occident. Cependant, cela ne permet pas de comprendre l’augmentation croissante du nombre de cas, notamment chez les jeunes, et particulièrement chez les jeunes femmes.

Le principal facteur de risque environnemental est le tabagisme, risque qui augmente avec la durée de l’exposition. Le risque global pour les fumeurs actifs ou sevrés est évalué respectivement à 1,74 (1,61 - 1,87) et à 1,2 (1,11 - 1,29)¹³. Être fumeur augmente donc de 75  % le risque d’ADKP par rapport aux non-fumeurs, et le risque persiste au minimum dix ans après l’arrêt du tabac. Cela implique que, dans la population française où la prévalence du tabagisme était encore de 30  % en 2018, la proportion de cancer du pancréas attribuable au tabagisme est estimée à 20  %.

Aux États-Unis, en 2019, selon le rapport de l’OCDE, 75  % de la population adulte était en situation d’obésité ou en surpoids. En 2030, les prévisions sont catastrophiques  : 43  % de la population serait en situation d’obésité et 11  % en super-obésité, c’est-à-dire avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 40. Cette situation est un facteur clé de la croissance actuelle de l’incidence du cancer du pancréas¹⁴.

Un certain nombre d’études a en effet confirmé qu’obésité et ADKP étaient associés de façon significative (et ce indépendamment de la présence d’un diabète ou d’un syndrome métabolique).

L’une des plus grandes études prospectives a analysé les variables anthropométriques de patients et le risque de cancer du pancréas. Celui-ci est augmenté de 45  % chez les patients ayant un IMC supérieur à 35 par rapport aux patients ayant un IMC normal.

Sept études ont montré que ce risque augmente pour chaque variation d’IMC de 5 kg/m² (risque relatif [RR]  : 1,08  ; intervalle de confiance à 95  % [IC 95  %]  : 1,06 - 1,11)¹⁵.

Deux méta-analyses plus récentes comprenant chacune les données d’environ 10 000 patients ont montré que le syndrome métabolique était également associé à une augmentation du risque (RR  : 1,25  ; IC 95  %  : 1,20 - 1,30 et RR  : 1,34  ; IC 95  %  : 1,23 - 1,46)¹⁶.

La chirurgie bariatrique chez les patients diabétiques de type 2 avec syndrome métabolique semble diminuer ce risque  : méta-analyse de 12 études, ayant inclus plus de 3 millions de patients (RR  : 0,46  ; IC 95  %  : 0,30 - 0,71)¹⁷. L’obésité est un véritable fléau dans les populations occidentales dont l’incidence est en forte croissance.

La relation entre diabète et cancer est plus complexe car le diabète est un facteur de risque établi de cancer du pancréas mais est également un phénomène «  paranéoplasique  », d’apparition fréquente dans les trois années précédant le diagnostic de cancer. Ainsi, le diabète d’apparition récente, reflet d’une tumeur déjà évolutive à un stade précoce, est associé à un surrisque de cancer du pancréas avec un RR de 3,35 (IC 95  %  : 2,75 - 4,09), tel que publié dans une revue parapluie récente incluant 365 méta-analyses, soit plus de 2,2 millions de cas de cancer du pancréas. Un diabète ancien (datant au moins de dix ans), est associé à un risque de 1,91 (IC 95  %  : 1,52 - 2,41) chez les hommes et de 2,05 (IC 95  %  : 1,43 - 2,93) chez les femmes¹⁸. Malheureusement, les taux de prévalence du diabète de type 2 s’intégrant dans un syndrome métabolique ne cessent d’augmenter de façon parallèle au taux d’obésité dans les pays développés¹⁹. Ainsi, il est prédit une augmentation du nombre de diabétiques de plus de 50  % dans le monde en 2045 versus 2021. Aux États-Unis, la prévalence devrait être supérieure à 36 millions.

Le risque cumulé de cancer du pancréas, dix et vingt ans après le diagnostic de pancréatite, est respectivement de 1,8  % et de 4  %²⁰. La pancréatite chronique génétique héréditaire avec mutation du gène PRSS1 multiplie le risque par 50, surtout en cas de tabagisme associé²¹. Dans une moindre mesure, les mutations du gène SPINK 1 seraient également associées à un surrisque de cancer du pancréas, avec une incidence cumulée augmentant avec l’âge, et probablement aussi influencée par le tabagisme²².

Sans qu’elle soit un facteur de risque à proprement parler, 5 à 13  % des cancers du pancréas se révèlent par une pancréatite aiguë. Dans une large étude de cohorte appariée sur la population coréenne, le rapport de risque était de 8,46 les deux premières années, puis diminuait à 3,62 à deux à quatre ans. Cependant, même après huit à dix ans, le risque relatif était encore significativement augmenté, atteignant 2,80. Après dix ans, aucune différence significative n’était observée entre les deux groupes en matière de risque de cancer du pancréas. Ce risque augmentait considérablement avec le nombre d’épisodes récurrents de pancréatite aiguë avec un hazard ratio ajusté de 5,25 après un épisode, 11,35 après deux épisodes et 24,58 après au moins trois épisodes²³.

De multiples altérations moléculaires sont observées dans le cancer du pancréas, impliquant l’activation d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, et des altérations des gènes de réparation de l’ADN. La tumorigenèse est entièrement somatique chez 91  % des patients, ce qui veut dire qu’il n’y a pas de prédisposition génétique trouvée à ce jour. Les mutations somatiques les plus fréquentes sont KRAS (environ 88  %), TP53 (61 à 74  %), CDKN2A (16 à 44  %) et SMAD4 (20 à 22). La mutation KRAS est l’événement génétique majeur, présente dans plus de 90  % des cas dès les stades précoces de l’oncogenèse (lésions précancéreuses de type PanIN de bas grade), et reste active tout au long de la progression tumorale.

Des mutations germinales sont présentes chez 9 à 10  % des patients ayant un cancer du pancréas. Parmi les mutations connues, on trouve le syndrome de Lynch, les mutations des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN comme les mutations de BRCA, PALB2, la mutation CDKN2A qui prédispose aux mélanomes ou le syndrome de Peutz-Jeghers par mutation du gène STK11.

Les cancers non syndromiques ou cancers pancréatiques familiaux (CaPaFa), soit 85  % des formes familiales, correspondent à une agrégation familiale de plusieurs cas de cancers pancréatiques au sein d’une même famille sans syndrome génétique associé trouvé avec au moins deux apparentés au premier degré ou trois apparentés quel que soit le degré de parenté.

Environ 90  % des adénocarcinomes pancréatiques proviennent de lésions précancéreuses appelées néoplasies intraépithéliales pancréatiques (PanIN) microscopiques et non visualisées par l’imagerie conventionnelle (scanner et imagerie par résonance magnétique [IRM]). Ces lésions évoluent progressivement selon une séquence de dysplasies de bas grade, de haut grade, puis de cancer invasif. Cependant, 10  % des ADKP se développent sur des lésions kystiques pancréatiques, les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP), visualisées en IRM et tomodensitométrie (TDM)^24,25. Ces kystes pancréatiques sont très fréquents en population générale (plus de 7  % des adultes)²⁶, mais avec un faible risque final de transformation maligne. Des recommandations spécifiques existent pour le suivi de ces patients et le dépistage d’une évolution maligne²⁷ (lire l’article «  Lésions kystiques du pancréas  » dans La Revue du Praticien d’octobre 2025, pages 891 à 896).

Certains facteurs de risque sont soupçonnés et nécessitent des investigations plus poussées (tableau).

Une méta-analyse de 21 études cas-témoins et 11 études de cohorte menées aux États-Unis, en Europe et en Asie a rapporté un risque relatif combiné de 1,22 (IC 95  %  : 1,12 - 1,34) pour les gros consommateurs d’alcool (plus de 3 unités d’alcool par jour), par rapport aux consommateurs occasionnels (moins de 3 unités par jour)²⁸. Dans une autre étude, aucune association entre une consommation légère à modérée d’alcool (inférieure ou égale à 4 verres par jour) et le risque de cancer du pancréas n’a été mise en évidence²⁹. Les résultats d’une étude plus récente avec analyses poolées à grande échelle confirment une association positive, qui reste modeste entre la consommation d’alcool et le risque de cancer du pancréas, indépendamment du sexe et du statut tabagique (RR  : 1,12  ; IC 95  %  : 1,03 - 1,21 et RR  : 1,32  ; IC 95  %  : 1,18 - 1,47). Cette association était particulièrement marquée pour une consommation d’alcool d’au moins 15 g/j chez les femmes et 30 g/j chez les hommes³⁰.

L’imputabilité de la consommation d’alcool pourrait être associée à d’autres facteurs de susceptibilité.

Selon une étude, les groupes sanguins A, B ou AB seraient associés à un risque plus élevé de cancer du pancréas versus le groupe sanguin antigène négatif O (RR  : 1,27  ; IC 95  %  : 1,11 - 1,43)³¹. Cependant, une autre étude a montré un risque de cancer du pancréas plus fort chez les patients avec un tabagisme actif et de groupe O ou B³².

La parodontite et la présence de Porphyromonas gingivalis et Aggregatibacter actinomycetemcomitans dans le microbiote buccal pourraient être associées à un risque plus élevé de cancer du pancréas dans une étude de cohorte prospective américaine³³. Mais les études de bonne qualité manquent pour établir ou suggérer un lien de causalité comme facteur de risque de cancer du pancréas.

Dans une étude européenne de cohorte, le risque d’ADKP était associé à l’exposition à six pesticides organochlorés.

Dans une étude cas-témoins américaine publiée récemment, l’exposition environnementale aux métaux lourds et notamment au cadmium était associée au cancer du pancréas (odds ratio [OD]  : 1,81  ; IC 95  %  : 1,12 - 2,95)³⁴. Le cadmium est un métal lourd toxique, présent dans l’environnement via des engrais phosphatés, des émissions industrielles ou l’incinération des déchets. Dans une métanalyse, il était associé à un surrisque de cancer du pancréas de 2,01 (IC 95  %  : 1,30 - 2,72).

Une étude a évalué la distribution spatiotemporelle de l’incidence de l’ADKP en France entre 2011 et 2021, et a recherché si l’exposition aux pesticides était associée à un risque accru. Les données d’exposition provenaient d’une base de données sur les ventes de pesticides. Un indice d’intensité d’exposition aux pesticides était défini par rapport à la quantité de substance utilisée et aux surfaces agricoles. Les analyses étaient ajustées sur les maladies liées au tabac, la précarité, l’accessibilité à la médecine de ville, les maladies liées à l’alcool et l’obésité morbide. Le risque relatif d’ADKP était hétérogène selon les régions, avec un risque plus élevé autour de Paris, dans le centre de la France et sur la côte méditerranéenne. Le risque était faiblement associé à l’indice d’exposition aux pesticides (RR  : 1,0130  ; IC 95  %  : 1,0057 - 1,0204). Le soufre pour pulvérisation, le mancozèbe et le glyphosate étaient les molécules incriminées³⁵.

Concernant les «  PFAS  », substances per- et polyfluoroalkylées, également appelées polluants éternels du fait de leur persistance dans l’environnement, bien que certains composés aient montré des associations inverses, les résultats globaux n’indiquent aucun lien clair entre exposition et risque de cancer du pancréas. Une étude expérimentale chez l’animal a montré que certains PFAS, en particulier l’acide perfluoro-octanoïque (PFOA), pourraient favoriser le cancer du pancréas et sa progression chez des modèles de souris génétiquement prédisposées, probablement par des mécanismes impliquant le stress oxydatif et la desmoplasie³⁶. Leur étude est complexe car leur présence est presque ubiquitaire sur le globe.

Les perturbateurs endocriniens, les nanoplastiques, l’alimentation ultratransformée, les contaminants alimentaires… sont d’autres facteurs de risque souvent évoqués, sans preuve formelle encore aujourd’hui.

Le dépistage systématique du cancer du pancréas chez les adultes n’est pas recommandé en raison de l’absence de modalités de dépistage spécifiques et sensibles à l’échelle de la population générale. Une surveillance est recommandée chez les personnes à haut risque  : cancers du pancréas familiaux, syndromes génétiques, pancréatite chronique génétique et présence de lésions précancéreuses identifiées (TIPMP). Ce dépistage débute généralement à partir de 50 ans ou dix ans avant l’âge du cas incident chez le plus jeune apparenté dans les formes familiales. Les modalités recommandées varient selon le risque et le contexte, mais le dépistage est essentiellement radiologique par IRM et éventuellement écho-endoscopie.

L’amélioration de la détection précoce et l’identification de nouveaux facteurs de risque sont cruciales pour mieux comprendre, mieux dépister et mieux prendre en charge le cancer du pancréas et inverser le pronostic sombre de cette maladie.

Une grande partie de l’augmentation de l’incidence du cancer du pancréas reste inexpliquée, mais est probablement en lien avec l’augmentation dramatique de l’incidence du syndrome métabolique (obésité et diabète) et avec des facteurs environnementaux en cours d’exploration.