Le traitement de l’adénocarcinome du pancréas (ADKP) est multimodal. Il repose d’abord sur les soins de support afin de traiter les symptômes souvent importants au moment du diagnostic pour pouvoir débuter le traitement oncologique rapidement et dans les meilleures conditions possibles.
Une preuve histologique est indispensable avant le traitement médical pour les tumeurs non résécables ; elle est obtenue grâce à une biopsie transcutanée d’une métastase hépatique sous échographie, ou par une biopsie sous écho-endoscopie ou un brossage biliaire en cas de tumeur non métastatique, réalisable dans le même temps que le drainage biliaire. Elle permet aussi de confirmer le diagnostic en cas de doute si une chirurgie est envisagée et d’effectuer des analyses moléculaires pour guider le traitement (exceptionnellement immunothérapie, molécules innovantes) et/ou proposer des analyses génétiques éventuelles.
Première étape : traitement antalgique et anti-ictère
Il faut, dans un premier temps, débuter un traitement antalgique pour soulager les douleurs pancréatiques souvent intenses et neuropathiques en lien avec une infiltration postérieure cœliaque, nécessitant généralement des dérivés morphiniques et des médicaments « neurogènes ». Il convient également de débuter une prise en charge nutritionnelle adaptée (compléments nutritionnels oraux, voire nutrition artificielle)1.
En cas d’ictère et/ou d’occlusion digestive haute, la pose d’une prothèse (stent) biliaire et/ou duodénale est nécessaire. La mise en place d’une prothèse biliaire métallique est généralement réalisable lors d’une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) ; en cas d’échec, il peut être proposé une dérivation cholédocobulbaire ou hépaticogastrique (en cas de sténose duodénale) sous contrôle écho-endoscopique. Grâce à ces dérivations extra-anatomiques, le drainage radiologique percutané est devenu un traitement de deuxième intention. Les sténoses duodénales peuvent être appareillées par prothèse duodénale lors d’une endoscopie digestive haute classique, mais parfois des gastro-entéro-anastomoses endoscopiques ou chirurgicales s’avèrent nécessaires2.
Critères pris en compte pour adapter le traitement
Les critères permettant de proposer un traitement adapté sont les suivants3 :
le stade de la tumeur selon le degré d’envahissement local ou à distance : résécable (chirurgie), borderline (localement avancé et métastatique) [voir la figure 1 de l’article « Poser le diagnostic de cancer du pancréas », page 851] ;
l’âge du patient et ses comorbidités : majoration du risque de morbi-mortalité de la chirurgie mais aussi de certaines chimiothérapies au-delà de 75 ans ;
l’indice de performance status (PS) de l’OMS évalue l’état général des patients (0 - 1 vs 2 vs 3) : contre-indication à une chimiothérapie si indice PS 3 et protocole de chimiothérapie différent si PS 0 - 1 vs 2 ;
le dosage de l’antigène carbohydrate 19 - 9 (CA19 - 9) : utile à visée pronostique notamment en cas de tumeur localisée avant chirurgie. S’il est supérieur à 500 U/mL en l’absence d’anomalie des tests hépatiques, il est proposé un traitement « néoadjuvant/induction » afin d’éviter d’opérer un patient qui développerait rapidement des métastases ;
l’état nutritionnel avec analyse du pourcentage de perte de poids et dosage de l’albuminémie/préalbuminémie : une dénutrition sévère (albuminémie inférieure à 30 g) peut contre-indiquer la chirurgie ou certaines chimiothérapies ;
l’analyse de la fonction hépatique et rénale : une cholestase/hyperbilirubinémie peut contre-indiquer un traitement avec de l’irinotécan ou du nab-paclitaxel (paclitaxel lié à de l’albumine d’origine humaine) ou nécessiter une adaptation des doses de ces deux molécules ;
l’analyse obligatoire de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) par dosage de l’uracilémie avant toute chimiothérapie à base de 5 -fluoro-uracile (5 -FU) : adaptation des doses en cas de déficit partiel et contre-indication à cette molécule en cas de déficit complet ;
l’analyse du gène UGT1A1 (en cas de doute sur un syndrome de Gilbert) : une mutation homozygote expose à un risque accru de toxicité hématologique et digestive en cas de prescription d’irinotécan ;
l’information éclairée du patient sur le pronostic de la maladie et la lourdeur des traitements proposés, notamment en cas de forme métastatique ou de chirurgie chez des patients âgés.
Le traitement oncologique est proposé après discussion du dossier du patient en réunion de concertation pluridisciplinaire et si possible dans des centres experts en cas de traitement chirurgical3 :
la chirurgie d’emblée est proposée aux patients opérables et avec une tumeur résécable ou après traitement d’induction pour ceux qui ont une tumeur borderline (15 à 20 %). Elle est toujours suivie d’une chimiothérapie adjuvante ;
le traitement repose principalement sur la chimiothérapie pour les patients avec tumeur métastatique (50 à 60 %) et pour ceux ayant une tumeur localement avancée (25 à 40 %) chez lesquels il peut se discuter, à l’issue et en cas de maladie contrôlée, une radio-chimiothérapie dite de clôture.
Cancer du pancréas résécable
En cas de cancer résécable, la chirurgie d’emblée suivie d’une chimiothérapie adjuvante est le traitement de référence3 (fig. 1). Cette séquence thérapeutique complète améliore la survie globale des patients, mais n’est pas toujours réalisable car 30 à 50 % des patients n’auront pas de chimiothérapie adjuvante étant donné la lourdeur de la chirurgie, les risques de complications, l’âge et l’état général des patients4,5.
La place de la chimiothérapie néoadjuvante n’est pas certaine, même si elle est possible et n’est pas délétère, selon les résultats de l’essai de phase II PANACHE- 01 (quatre cures de chimiothérapie néoadjuvante par Folfirinox modifié (mFFX) [protocole de chimiothérapie combinant 5 -FU, acide folinique, irinotécan et oxaliplatine] suivies de la chirurgie vs chirurgie d’emblée). Dans cet essai, la séquence thérapeutique complète était obtenue dans 70 % des cas et la survie à un an était de 84 % vs 80 % en cas de chirurgie d’emblée6.
L’essai de phase III PREOPANC- 3, en cours, devrait permettre de déterminer si l’administration de FFX avant la chirurgie apporte un bénéfice par rapport à son administration en adjuvant dans les formes résécables7.
Un traitement néoadjuvant peut néanmoins être envisagé en cas de tumeur volumineuse (avec incertitude sur la possibilité d’obtenir une résection R0*), de suspicion de métastases ganglionnaires ou à distance, d’un mauvais état nutritionnel et/ou d’une élévation importante du taux de CA19 - 9.
Chez des patients sélectionnés, l’exérèse chirurgicale est le seul traitement permettant d’obtenir une amélioration de la survie, voire une guérison8. La chirurgie pancréatique est associée à une importante morbidité et mortalité9, et le rôle du chirurgien est de réaliser une chirurgie la moins morbide possible afin de permettre aux patients de recevoir une chimiothérapie adjuvante qui améliore la survie à long terme et diminue le risque de récidive. Il est recommandé de procéder à ces interventions dans des centres experts à gros volume pour assurer une prise en charge multidisciplinaire et diminuer la morbi-mortalité postopératoire10.
Bilan d’opérabilité
Au moment du diagnostic sont réalisés un bilan biologique complet, y compris le dosage des marqueurs tumoraux (ACE et CA19 - 9), et un bilan nutritionnel. Le bilan radiologique consiste en un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) injecté à coupes fines, une imagerie par résonance magnétique (IRM) hépatique et sélectivement une tomographie par émission de positons (TEP-scan). Ce bilan est répété si besoin et doit être récent (moins d’un mois avant la résection). Une IRM hépatique est obligatoire car elle permettrait de détecter dans 10 à 15 % des cas des métastases hépatiques non visibles au scanner11. Une exploration de toute lésion extrapancréatique suspecte doit être effectuée par une imagerie exhaustive et, si besoin, une biopsie.
Une preuve histologique est nécessaire, sauf pour les rares formes résécables d’emblée avec un aspect typique à l’imagerie.
Chez les patients ictériques, le drainage biliaire devient presque de routine avec le traitement néo-adjuvant, d’autant plus que ces malades ont souvent un prurit et une altération de l’état général, qui sont également une indication. Il peut être évité pour les formes résécables sans atteinte vasculaire si la bilirubinémie est inférieure à 250 µmol/L, le délai à la chirurgie est court, sans altération de l’état général et sans autre signe grave de l’obstacle biliaire (prurit invalidant, insuffisance rénale ou angiocholite).
Le bilan doit être récent et répété après chaque séquence thérapeutique. Même avec un bilan exhaustif, à la laparotomie, le risque de carcinose ou de métastases hépatiques n’est pas nul (inférieur à 5 %) et les patients doivent en être informés. Afin d’éviter des laparotomies sans résection pancréatique, une cœlioscopie exploratrice peut être indiquée chez certains patients. Si une localisation extrapancréatique est confirmée, aucun geste d’exérèse pancréatique n’est effectué et les dérivations biliaire ou digestive ne sont pas réalisées de principe en raison de leur morbi-mortalité élevée12. Une cholécystectomie peut être proposée afin d’éviter le risque de cholécystite secondaire au drainage biliaire.
Chirurgie après traitement néoadjuvant ou d’induction
Le traitement néoadjuvant entraîne souvent une réponse partielle, et chez les patients réséqués, une réponse histologique complète ou quasi complète peut être observée dans 5 à 10 % des cas13. Ce traitement est composé d’une chimiothérapie associée plus ou moins à une radiothérapie dont la durée dépend de la réponse, de la tolérance et de l’opérabilité, et peut varier de trois à douze mois. Ce délai est important pour la sélection des patients. La réponse est évaluée cliniquement (absence de douleur, prise de poids), biologiquement (diminution ou normalisation du taux de CA19 - 9) et radiologiquement. Une chirurgie est proposée en cas de réponse ou de stabilité et selon la faisabilité technique du geste. L’opérabilité est plus élevée pour les formes résécable et borderline que pour les formes localement avancées avec envahissement circonférentiel des axes veineux ou artériels. Si une chirurgie est décidée, elle est réalisée trois à quatre semaines après une chimiothérapie seule ou quatre à huit semaines après une chimiothérapie associée à une radiothérapie.
Spécificité du cancer de la tête du pancréas
Lorsque le cancer est situé au niveau de la tête du pancréas, le traitement consiste en une duodénopancréatectomie céphalique avec exérèse en monobloc de la tête du pancréas, du duodénum avec ou sans résection du pylore, de la première anse jéjunale, de la vésicule biliaire et de la voie biliaire principale. Cette exérèse est associée à un curage lymphatique emportant tous les ganglions du pédicule hépatique et aux bords droits du tronc cœliaque, et de l’artère mésentérique supérieure avec une exérèse de la lame rétroporte. Une résection veineuse de l’axe mésentéricoporte est nécessaire dans 20 à 30 % des cas. Un examen histologique extemporané est nécessaire sur la tranche pancréatique en raison du risque d’envahissement tumoral (10 à 15 % des cas) pouvant nécessiter une recoupe sur le pancréas gauche, voire une pancréatectomie totale. La reconstruction est assurée par des anastomoses pancréaticojéjunale ou gastrique, hépaticojéjunale et gastro- ou duodénojéjunale précolique et un drainage péripancréatique. Techniquemment, ces interventions peuvent être plus difficiles en cas de résections vasculaires complexes ou de dissection inflammatoire (pancréatite, radiothérapie), tout comme pour des lésions situées à la jonction tête-isthme, à risque plus élevé d’envahissement vasculaire.
Les principales complications sont la fistule pancréatique postopératoire (10 à 15 % des cas), la gastroparésie (20 à 30 %), l’hémorragie (5 à 10 %), l’ascite chyleuse (10 à 20 %), les troubles fonctionnels et le risque d’insuffisance exocrine (supérieur à 50 %) et endocrine (10 à 15 %). La durée de séjour à l’hôpital est de deux à trois semaines et la récupération peut prendre quelques semaines, voire quelques mois, ce qui explique que 20 à 30 % des patients ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie adjuvante.
Spécificités du cancer du pancréas gauche
Le cancer du pancréas gauche est traité par une résection du pancréas gauche avec section à l’isthme, un curage ganglionnaire et classiquement une splénectomie. Récemment, plusieurs travaux rétrospectifs ont montré que pour les cancers qui sont loin du hile splénique (plus de 5 cm), le risque d’envahissement ganglionnaire du hile splénique est faible (inférieur à 5 %) et la splénectomie n’est pas obligatoire14. En cas de conservation splénique, il faut réséquer les vaisseaux spléniques pour assurer un curage ganglionnaire optimal et, dans ce cas, la rate est vascularisée par une circulation collatérale via les vaisseaux courts gastriques (intervention de Warshaw).
L’infiltration des cancers au-delà de la capsule pancréatique et des vaisseaux spléniques peut nécessiter une résection plus large, étendue pour exposer les bords gauches du tronc cœliaque et de l’artère mésentérique supérieure, la veine rénale gauche, la capsule rénale avec ou sans résection de la glande surrénale (technique de RAMPS [radical antegrade modular pancreatosplenectomy])15. Selon le degré d’infiltration, il peut être nécessaire de réséquer partiellement la face postérieure de l’estomac, de l’angle duodénojéjunal, du mésocôlon ou du côlon, la glande surrénale et rarement le rein gauche. Une résection veineuse centrée sur la terminaison de la veine splénique peut être nécessaire dans 10 à 15 % des cas.
Les cancers du pancréas gauche envahissant le tronc cœliaque peuvent imposer une pancréatectomie avec résection du tronc cœliaque (intervention d’Appleby). Cette intervention complexe est peu pratiquée mais est plus fréquemment réalisée en cas d’efficacité du traitement néoadjuvant. Son risque est l’ischémie hépatique et gastrique, et une préparation est souvent nécessaire par une embolisation des collatérales du tronc cœliaque16. Le foie et l’estomac seront vascularisés par une circulation collatérale provenant de l’artère mésentérique supérieure via l’artère gastroduodénale et les arcades duodénopancréatiques.
Les principales complications de la pancréatectomie gauche sont la fistule pancréatique postopératoire (de 15 à 20 % des cas), l’ascite chyleuse (de 5 à 10 %) et l’insuffisance endocrine (30 à 40 %)17.
Indications de la duodénopancréatectomie totale
La duodénopancréatectomie totale peut être indiquée en cas de cancer pancréatique bifocal ou s’il existe une maladie pancréatique sous-jacente précancéreuse, comme la tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas ou des lésions de PanIN. La réalisation d’une pancréatectomie totale peut être une décision préopératoire, peropératoire (tranches pancréatiques envahies sur l’examen extemporané) ou postopératoire (récidive sur le pancréas restant ou de façon préventive pour des lésions précancéreuses). La décision doit toujours prendre en compte le pronostic tumoral et le risque de diabète insulinodépendant à vie. Cette opération est réalisée si le pronostic oncologique est favorable. Elle implique un traitement à vie pour l’insuffisance endocrine et exocrine, ainsi qu’une prise d’inhibiteurs de la pompe à protons pour prévenir les ulcères anastomotiques par manque de sécrétions alcalines pancréatiques.
Pas de chirurgie en cas de métastases hépatiques
La résection pancréatique est contre-indiquée en cas de métastases. Très exceptionnellement et chez des patients sélectionnés (très sensibles à la chimiothérapie, nombre limité de métastases hépatiques, histoire naturelle favorable, etc.), une résection pancréatique peut être indiquée chez des malades dont les métastases hépatiques ont complètement disparu sous chimiothérapie.
La voie mini-invasive (laparoscopique ou robotique) prend sa place
Les pancréatectomies sont généralement réalisées par laparotomie, mais les deux dernières décennies ont vu le développement de la chirurgie pancréatique mini-invasive18. Chez des malades bien sélectionnés (sans envahissement vasculaire ou des organes adjacents) et dans des centres experts, ces interventions peuvent être réalisées par voie laparoscopique ou robotique, permettant une récupération plus rapide avec des résultats oncologiques similaires à ceux de la laparotomie19.
Traitement adjuvant
Après résection d’une tumeur pancréatique, la chimiothérapie adjuvante est un traitement standard permettant d’améliorer la survie sans récidive et la survie globale. Elle est recommandée quel que soit le stade tumoral et doit être initiée dans les douze semaines suivant l’intervention. Cet intervalle doit être mis à profit pour corriger les complications postopératoires (gastroparésie, diarrhée motrice/stéatorrhée, dénutrition). Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de réaliser un scanner thoraco-abdominopelvien ainsi qu’un dosage du taux de CA19 - 9, afin d’éliminer une récidive précoce.
En 2001, l’essai ESPAC- 1 a montré qu’une chimiothérapie adjuvante par 5 -FU améliore significativement la survie globale médiane (19,7 mois) comparativement à une simple surveillance (14 mois)20. De même, l’essai CONKO- 001 a mis en évidence un bénéfice de la gemcitabine, avec une amélioration de la survie sans maladie médiane (13,4 mois vs 6,7 mois)21. L’essai ESPAC- 3 a montré l’efficacité comparable du 5 -FU et de la gemcitabine (survie globale médiane : 23 mois), avec toutefois une meilleure tolérance en faveur de la gemcitabine22. En 2017, l’association gemcitabine-capécitabine (5 -FU oral) testée dans l’essai ESPAC- 4 a permis un gain de survie globale médiane (28 mois) par rapport à la gemcitabine seule (25 mois)23.
En 2018, l’essai français PRODIGE 24 a démontré la supériorité du mFFX par rapport à la gemcitabine, avec une survie globale médiane de 54,4 mois contre 35 mois24. Depuis, le mFFX (12 cures), avec une dose réduite d’irinotécan à 150 mg/m2 afin de limiter la toxicité, est devenu le traitement de référence en situation adjuvante chez les patients en bon état général (PS 0 - 1), sans contre-indication au 5 -FU ou à l’irinotécan. Les patients moins aptes peuvent recevoir de la gemcitabine seule, du 5 -FU ou éventuellement l’association gemcitabine-capécitabine.
Chez les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant/d’induction, l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante n’est pas clairement établi. En pratique, il est généralement proposé de poursuivre le protocole initié avant la chirurgie, pour une durée totale d’environ six mois si possible. L’essai PANACHE- 2, toujours en cours, devrait apporter des réponses quant à l’intérêt de modifier ou non le traitement adjuvant en fonction de la réponse histologique.
Enfin, la radiochimiothérapie (RT-CT) postopératoire, quel que soit le statut de résection (R0 ou R1*), n’a pas démontré son efficacité et n’est donc pas recommandée25.
Cancer du pancréas borderline
La chirurgie d’emblée n’est pas recommandée pour les cancers borderline en raison du risque élevé de résection R1 (fig. 2). Un traitement d’induction est donc proposé, permettant une opérabilité secondaire de ces tumeurs dans 50 à 85 % des cas avec une augmentation du taux de résection R026,27 et une amélioration secondaire de la survie globale28.
Plusieurs études rétrospectives, ainsi que des essais principalement de phase II, ont montré un intérêt de la chimiothérapie par FFX29, avec des taux de résection R0 et des taux de réponse histologique significatifs ainsi que des survies prolongées. Quelques études ont validé un bénéfice de la chimiothérapie par nab-paclitaxel et gemcitabine30.
Après cette chimiothérapie préopératoire par FFX pour les patients en bon état général et sans contre-indication (et dans le cas contraire à base de gemcitabine), l’intérêt d’une RT-CT préopératoire reste débattu. Dans ce contexte, l’essai PRODIGE 44 -PANDA (pas encore publié mais présenté au congrès de la Société européenne d’oncologie médicale [ESMO] 2024) n’a pas montré de bénéfice clair de la chimiothérapie par mFFX suivie d’une RT-CT par rapport à la chimiothérapie seule dans ce type de tumeur. L’objectif de l’étude était de montrer une amélioration du taux de résection R0 chez les patients ayant reçu la RT-CT en plus de la chimiothérapie. Aucune différence n’a été observée en matière de résection R0 (50 % vs 45 %), mais chez les patients opérés après RT-CT, il y avait une tendance à une meilleure survie globale8,26,27,31,32.
Des études sont en cours avec de nouvelles techniques de radiothérapie.
L’évaluation de la réponse après traitement néoadjuvant reste difficile, compte tenu de tumeurs mal limitées avec parfois même une augmentation de l’infiltration périvasculaire pouvant être en lien avec la radiothérapie.
Cancer du pancréas localement avancé
Une chimiothérapie est indiquée dans un premier temps (fig. 3). La RT-CT a une place limitée.
Place de la chimiothérapie
Une chimiothérapie est indiquée chez les patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) localement avancé, aptes à recevoir un traitement.
La gemcitabine était le traitement de référence pour les adénocarcinomes pancréatiques, mais les dernières études concernant les tumeurs localement avancées, avec chimiothérapie à base de FFX ou GnP, ont montré de meilleurs résultats sur la survie sans progression31,33.
L’étude de phase III NEOPAN (PRODIGE 29 -UCGI 26) a comparé une chimiothérapie par FFX vs gemcitabine pour les ADKP localement avancés et a montré la supériorité du FFX sur la gemcitabine sur la survie sans progression (9,7 mois vs 7,5 mois). En revanche, la différence de survie globale n’était pas statistiquement significative (15,1 mois vs 15,6 mois)34.
Une étude randomisée de phase II a comparé le mFFX vs GnP. La survie globale à un an était de 77,4 % vs 82,5 % pour le mFFX et le GnP respectivement. La survie sans progression était de 11,2 mois vs 9,4 mois pour le mFFX et le GnP respectivement. Le taux de réponse et la réponse biologique de l’antigène carbohydrate 19 - 9 (Ca19 - 9) étaient supérieurs dans le bras GnP par rapport au mFFX. Il n’y avait pas de diarrhée de grade 3 ou 4 ni d’anorexie dans le bras mFFX35.
Place de la radiochimiothérapie
Les différentes études dans l’adénocarcinome pancréatique localement avancé n’ont pas montré de bénéfice de la RT-CT en première ligne ou après chimiothérapie en matière de survie sans progression ou de survie globale. Elle peut être proposée en traitement de clôture après trois à six mois de chimiothérapie d’induction, ce qui peut permettre un meilleur contrôle local et un délai plus long avant la reprise de la chimiothérapie, comme l’a montré l’étude LAP073,33 - 37.
Il est toujours nécessaire de réévaluer la résécabilité secondaire, possible dans 15 à 30 % des cas après chimiothérapie et/ou RT-CT chez des patients jeunes et en bon état général avec cancer du pancréas localement avancé26,27.
Un essai de phase II est en cours en France (GABRINOX ART) évaluant l’efficacité d’un schéma intensifié de chimiothérapie par GnP et FFX en alternance ainsi que la faisabilité d’une poursuite par radiothérapie optimisée (radiothérapie stéréotaxique adaptative guidée par IRM de 50 Gy, à raison de 5 fractions de 10 Gy).
Cancer du pancréas au stade métastatique
En première ligne, la gemcitabine est la chimiothérapie de référence (fig. 4). Près de la moitié des patients atteints d’un ADKP métastatique sont en mesure d’accéder à une seconde ligne de traitement après échec d’une première chimiothérapie.
Traitement de première ligne métastatique
La chimiothérapie par gemcitabine est établie comme traitement de référence pour l’ADKP métastatique depuis 1997, à la suite d’une étude randomisée de phase II ayant démontré une amélioration du bénéfice clinique comparé au 5 -FU38. Par la suite, de nombreux études et essais cliniques ont essayé d’optimiser les résultats, soit par modification de sa pharmacocinétique, soit par combinaison avec d’autres molécules. Toutefois, ni l’administration à débit fixe (FDR) ni sa forme lipidique conjuguée (CO- 101) n’ont montré d’avantage thérapeutique39.
Les associations avec d’autres chimiothérapies ou thérapies ciblées se sont également révélées décevantes, bien que certaines méta-analyses aient mis en évidence un bénéfice des combinaisons de chimiothérapie – notamment gemcitabine avec dérivés du platine ou capécitabine – chez les patients en bon état général (PS 0 - 1)40. À ce jour, seule la bithérapie gemcitabine-erlotinib a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie comparée à la gemcitabine seule, mais avec un gain clinique très limité (moins d’un mois) et qui n’a pas été confirmé chez les patients atteints de tumeur localement avancée41,42.
En 2011, l’essai de phase III PRODIGE- 4/ACCORD- 11 a montré une supériorité statistiquement significative du FFX (protocole de chimiothérapie combinant 5 -FU, acide folinique, irinotécan et oxaliplatine) par rapport à la gemcitabine seule, avec une survie globale médiane significativement prolongée (11,1 mois vs 6,8 mois) chez des patients de moins de 75 ans, avec un état général préservé (PS 0 - 1) et une bilirubinémie inférieure à 1,5 fois la normale43. Cette polychimiothérapie s’est imposée comme le traitement de référence pour les patients atteints d’ADKP métastatique en bon état général (moins de 75 ans, PS 0 - 1, bilirubinémiémie normale).
Par ailleurs, l’étude PANOPTIMOX-PRODIGE35 a démontré que le maintien du traitement allégé par 5 -FU et acide folinique (LV5FU2) après huit cycles de FFX permet d’obtenir une efficacité similaire à celle observée avec douze cycles complets, tout en préservant la qualité de vie et en prolongeant la survie44.
Chez les patients ayant une mutation constitutionnelle pathogène de BRCA1 ou BRCA2 et dont la maladie ne progresse pas après quatre mois de traitement à base de platine, l’essai clinique POLO a démontré qu’un traitement d’entretien par olaparib, un inhibiteur de PARP, prolonge significativement la survie sans progression : 7,4 mois vs 3,8 mois. En revanche, aucun bénéfice significatif n’a été observé sur la survie globale (18,9 mois vs 16,1 mois)45.
En 2013, la combinaison de la gemcitabine avec le nab-paclitaxel (GnP) a démontré une amélioration significative de la survie globale par rapport à la gemcitabine seule (médiane de 8,5 mois vs 6,7 mois)46. Ce bénéfice semblait particulièrement marqué chez les patients en moins bon état général. Grâce à une tolérance généralement favorable, cette association est devenue une alternative au FFX pour les patients plus fragiles, notamment ceux avec un PS de 2 ou de plus grand âge47. Cependant, en France, l’accès au nab-paclitaxel reste limité en raison de contraintes de remboursement et de disponibilité. Face à cette situation, l’étude GEMPAX a mis en évidence la faisabilité de l’association GnP comme option thérapeutique pertinente48. Dans ce cadre, l’essai de phase III a montré que GnP prolongeait la survie sans progression (3,1 mois vs 2 mois) et augmentait le taux de réponse (19 % contre 5 %) en comparaison à la gemcitabine seule. Toutefois, aucun gain significatif n’a été observé en matière de survie globale (6,4 mois vs 5,9 mois), probablement en raison du recours fréquent aux taxanes en traitement de rattrapage dans le groupe gemcitabine.
À ce jour, aucune étude n’a comparé directement l’efficacité des deux associations thérapeutiques mentionnées, et aucun biomarqueur prédictif de réponse n’a été validé pour orienter le choix entre ces schémas. Le choix dépend de l’état clinique du patient (PS 0 - 1 ou 2 ou 3), de l’âge, des comorbidités, du bilan hépatique, notamment la bilirubinémie, et la disponibilité des molécules.
Néanmoins, l’essai NAPOLI- 3 a récemment montré que le protocole NALIRIFOX – combinant LV5FU2, oxaliplatine et irinotécan sous forme liposomale – permet d’améliorer la survie globale (11,1 mois vs 9,2 mois) ainsi que la survie sans progression (7,4 mois vs 5,6 mois) par rapport à la bichimiothérapie (GnP)49.
Bien que l’irinotécan liposomal ne bénéficie pas encore d’une autorisation de mise sur le marché dans cette indication en France, limitant ainsi son remboursement et sa disponibilité, les résultats de cette étude renforcent l’intérêt d’opter pour une trichimiothérapie (Folfirinox ou Nalirifox, si accessible) plutôt qu’un doublet gemcitabine + nab-paclitaxel, notamment chez les patients en bon état général.
Traitement de deuxième ligne métastatique
Environ la moitié des patients atteints d’un ADKP métastatique sont en mesure d’accéder à une ou plusieurs lignes de traitement après échec d’une première chimiothérapie. Le bénéfice de ces lignes ultérieures semble se limiter aux patients conservant un bon état général (PS 0 - 1). Les données disponibles sur les options de deuxième ligne pour les patients ayant progressé sous FFX ou GnP proviennent essentiellement d’études rétrospectives50,51.
Après progression sous gemcitabine, les schémas les plus étudiés incluent des associations à base de LV5FU2 combiné à un agent platine (oxaliplatine ou carboplatine) ou à l’irinotécan, soit sous forme classique, soit sous forme liposomale52. Parmi ces options, le protocole NALIRI (LV5FU2 + irinotécan liposomal) s’est distingué en montrant une amélioration significative de la survie globale (6,1 mois vs 4,2 mois), ainsi que de la survie sans progression (3,1 mois vs 1,5 mois) dans une étude de phase III53.
Les résultats concernant l’association LV5FU2 + platine restent plus discutés : l’essai CONKO- 003 a révélé un gain de survie globale avec 5 -FU-oxaliplatine comparé à 5 -FU seul (5,9 mois vs 3,3 mois), mais cette amélioration n’a pas été confirmée avec le FOLFOX dans l’étude PANCREOX54.
Après progression sous chimiothérapie à base de 5 -FU, le traitement par GnP a montré une efficacité avec une toxicité acceptable en deuxième ligne après progression sous FFX selon plusieurs études de phase II55.
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