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Le développement d’un trouble de l’usage de l’alcool repose sur des altérations de la régulation du système de récompense, centré sur la libération de dopamine et des circuits de la réponse au stress.1 Ces perturbations génèrent le craving ou envie irrépressible de consommer une substance pour en retrouver les effets. Le craving est un concept central du développement des conduites addictives car il est un des moteurs fondamentaux conduisant à la consommation d’une substance psychoactive. L’objectif général des traite­ments médicamenteux est d’aider le patient à modifier sa consommation et les dommages induits en supprimant ou du moins en réduisant au maximum le craving quel que soit le mécanisme d’action pharmacologique du médicament. Il est un facteur pronostique du résultat thérapeutique.2

Objectifs de consommation

L’objectif du traitement des patients ayant un trouble de l’usage de l’alcool est d’améliorer leur qualité de vie globale, c’est-à-dire leur santé physique, psychique, ainsi que leur vie sociale. Cependant, un changement important de la consommation d’alcool, que ce soit vers l’abstinence ou une réduction de la consommation, est une condition indispensable à l’amélioration de ces composantes de la vie du sujet.
Les recommandations les plus récentes acceptent deux objectifs de consommation :3
– la réduction de consommation pour les patients non dépendants (trouble de l’usage léger à modéré) et sans comorbidités sévères, somatiques (cirrhose, troubles cognitifs importants…) ni psychiatriques (trouble anxiodépressif grave…) ou pour les patients qui ne peuvent pas ou ne souhaitent pas arrêter complètement leur consommation, dans un objectif de réduction des risques et des dommages. Cet objectif évite de dissuader des personnes en souffrance avec l’alcool, et non disposées à l’abstinence, de s’engager dans une démarche de soins. La réduction de consommation peut être un objectif transitoire avant d’évoluer vers une abstinence ;
– l’abstinence est l’objectif de consommation le plus adapté et le plus stable dans le temps pour la plupart des personnes ayant un trouble sévère de l’usage de l’alcool et pour celles ayant un mésusage de l’alcool associé à une comorbidité physique ou psychiatrique importante.

Médicaments disponibles : quelles stratégies thérapeutiques ?

Rappelons tout d’abord que toutes les études qui ont été menées avec des médicaments montrent que l’accompagnement psychosocial, quelle qu’en soit la forme, reste le facteur qui explique la plus grande partie de l’efficacité d’un traitement. De plus, les médicaments n’agissent que sur la consommation et pas directement sur les composantes psychosociales des conduites addictives.
Cinq médicaments peuvent actuellement être prescrits pour aider un patient à modifier sa consommation d’alcool : l’acamprosate, la naltrexone, le disulfirame, le nalméfène et le baclofène.

Aider à réduire la consommation d’alcool

Deux médicaments peuvent être utilisés, le nalméfène et le baclofène.

Nalméfène (Selincro)

Antagoniste des récepteurs opioïdes µ et δ, il est également agoniste partiel des récepteurs k, ce qui lui permet d’ajouter à son effet antagoniste µ un effet sur les conséquences dysphoriques de la consommation chronique excessive d’alcool en se comportant comme un antagoniste compétitif au niveau des récepteurs k. Il est commercialisé depuis fin 2014 dans la réduction de consommation d’alcool chez les patients ayant un trouble de l’usage de l’alcool à risque élevé.
Contrairement aux médicaments usuellement utilisés, il s’agit d’un traitement « si besoin ». Le patient prend un comprimé les jours où il perçoit un risque de consommer de l’alcool. Il s’agit donc d’un traitement potentiellement intermittent et à la demande, ce qui permet au patient de devenir davantage acteur de son traitement.
Il permet d’aider le patient à réduire le nombre de jours de forte consommation et la quantité moyenne d’alcool consommé par jour.
Sa tolérance est globalement bonne. Il existe certes davantage d’effets indésirables chez les patients sous nalméfène que sous placebo dans les essais cliniques, cependant la plupart de ces effets indésirables sont d’intensité faible à modérée. Les plus fréquents sont rapportés dans le tableau 1. Ils peuvent survenir très vite, quelques jours après le début du traitement, et poussent les patients à interrompre précocement celui-ci alors que des mesures simples (prise pendant le repas par exemple ; noter que la division du comprimé peut donner parfois des réactions cutanées) permettent une régression le plus souvent rapide. Ils doivent donc en être informés. Soulignons le risque de sevrage brutal, parfois sévère, lors de la prescription de nalméfène chez les patients consommant des opiacés.

Baclofène (Lioresal, Baclofène Zentiva, Baclocur)

Il s’agit d’un agoniste du récepteur GABA B. Commercialisé en France depuis 1974 dans les contractures d’origine neurologique, il est utilisé hors AMM depuis un certain nombre d’années dans le traitement de l’alcoolodépendance. Il dispose depuis 2014 d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) qui lui donne un cadre de prescription et ouvre droit au remboursement. Concernant son évaluation, on dispose maintenant d’un certain nombre d’essais cliniques contrôlés, tous contre placebo, dont les qualités méthodologiques, les critères d’inclusion et de jugement sont malheureusement très variables, ne procurant qu’un niveau de preuve faible, ce qui signifie que les études scientifiques disponibles ne permettent pas vraiment de conclure définitivement sur l’efficacité du baclofène et en particulier sur son rapport bénéfices-risques, et n’apportent pas suffisamment d’éléments quant à ses modalités pratiques d’utilisation (doses, profils des patients répondeurs, durée…). Son utilisation pratique est détaillée dans l’encadré (v. p. 913).
On dispose également d’études observationnelles qui ont montré qu’il peut être utile d’utiliser, hors AMM, à des posologies élevées avec une personnalisation en termes de doses et de répartition en fonction du craving. Elles ont également permis de mieux connaître certains effets indésirables du baclofène. Ceux-ci sont fréquents mais le plus souvent bénins. Ils sont indiqués dans le tableau 1.
Un risque d’effets indésirables graves a cependant été mis en évidence par une étude menée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et la Sécurité sociale lors de la prescription de fortes doses. Dans cette étude, le risque d’hospitalisations et de décès est augmenté, surtout pour les très fortes doses, supérieures à 180 mg/j (risque d’hospitalisation augmenté de 46 % et de décès multiplié par 2,27). Malgré ses limites méthodologiques, cette étude a conduit à diminuer la dose maximale quotidienne de baclofène, qui peut être prescrite à 80 mg par jour.
Une AMM a été donnée en 2018 au Baclocur, forme développée pour la dépendance à l’alcool, avec comme indication la réduction de la consommation d’alcool, en complément d’un suivi psychosocial, après échec des autres traitements, chez l’adulte alcoolo-dépendant. Cette forme est en attente de commercialisation. Pendant cette période, c’est toujours la RTU qui s’applique.

Que montrent les méta-analyses ?

De façon synthétique, on dispose de plusieurs méta- analyses concernant l’utilisation du nalméfène4-6 et du baclofène6, 7 dans la réduction de consommation d’alcool. Les résultats de ces méta-analyses sont donnés dans le tableau 2 sous forme de taille d’effet, ce qui permet de comparer les différents produits entre eux. On constate que la taille d’effet aussi bien du nalméfène que du baclofène est faible à modérée lorsqu’on considère la réduction de consommation moyenne d’alcool par jour ou la diminution du nombre de jours de forte consommation. À noter que le résultat est meilleur si l’on considère seulement les patients qui ont une forte consommation d’alcool. Ainsi, la différence observée entre les méta-analyses d’Aubin,4 Mann5 et Palpacuer,6 effectuées pratiquement avec les mêmes études, est due au fait que les deux premiers ont utilisé seulement les patients forts consommateurs alors que la troisième a inclus tous les patients quelle que soit leur consommation. Pour donner un ordre de grandeur, la diminution de la consommation journalière avec ces médicaments est, en moyenne dans les essais cliniques, de l’ordre de 1 à 2 verres par jour.

En pratique

En pratique, chez les patients qui souhaitent réduire leur consommation d’alcool, le choix peut être fait entre le nalméfène et le baclofène en fonction des traitements antérieurs du patient, de l’efficacité et de la tolérance.

Aider au maintien de l’abstinence

Là encore, le suivi psychosocial est l’élément le plus important du traitement. On dispose de quatre médicaments : l’acamprosate, la naltrexone, le disulfirame et le baclofène.

Acamprosate (Aotal)

Son mécanisme d’action est incomplètement élucidé. Développé comme un agoniste GABA A (similitudes avec la taurine), il est plutôt considéré comme un antagoniste glutamatergique qui permettrait de compenser le renforcement glutamatergique induit par la consommation chronique d’alcool. Par ce mécanisme, il pourrait aussi avoir un effet protecteur neuronal.
L’acamprosate est supérieur au placebo pour le maintien de l’abstinence, le nombre de jours sans alcool et le risque de rechute à 3 et à 12 mois après sevrage. Une méta-­analyse récente a calculé qu’il fallait traiter 12 patients pour obtenir un abstinent supplémentaire, ce qui est plutôt bon si l’on compare à d’autres médicaments dont l’efficacité n’est pas discutée.8 L’acamprosate est supérieur à la naltrexone pour éviter la reprise du 1er verre.9
Sa tolérance est bonne. L’effet indésirable le plus fréquent est la diarrhée, dose-dépendante (tableau 3).
Le médicament est introduit dès que possible au début du sevrage ou après celui-ci (< 60 kg : 4 cp/j ; ≥ 60 kg : 6 cp/j en 3 prises). La durée de prescription est d’un an (AMM), mais le traitement peut être poursuivi tant qu’il existe un bénéfice et que le patient le souhaite.

Naltrexone (Revia)

Cet antagoniste des récepteurs opioïdes µ (mais aussi à un moindre degré δ et k) réduit l’activation du circuit de la récompense induite par l’alcool (moindre libération de dopamine dans le noyau accumbens) diminuant ainsi la valeur renforçante positive de l’alcool et l’envie de consommer.
La naltrexone diminue les reprises et les rechutes alcooliques, réduit davantage les jours de forte consommation et le craving que l’acamprosate, mais apparaît moins efficace sur le maintien de l’abstinence.9 Comme les autres, ce médicament semble bénéfique chez les forts consommateurs. Une méta-analyse récente a calculé qu’il fallait traiter 20 patients pour obtenir une abstinence supplémentaire et 12 patients pour une réduction de consommation.8
Sa tolérance est habituellement bonne. Les effets indésirables les plus fréquents sont indiqués dans le tableau 3. Des cytolyses ont pu être constatées et doivent être particulièrement surveillées chez ces patients.
La naltrexone est prescrite dès que possible au début du sevrage ou après celui-ci (1 cp/j en une prise). La durée de prescription est de 3 mois (AMM). Cependant, le traitement peut être poursuivi jusqu’à 6 mois ou tant qu’il existe un bénéfice et que le patient le souhaite. Il existe une forme retard, injectable, non commercialisée en France.
Qu’il s’agisse de l’acamprosate ou de la naltrexone, ces médicaments doivent être arrêtés après 4-6 semaines en l’absence de résultat tangible.

Que montrent les méta-analyses ?

Les résultats des méta-analyses sur les médicaments utilisés dans le maintien de l’abstinence sont résumés dans le tableau 4.8-10 Si on exclut le disulfirame, on constate là encore que les tailles d’effet sont relativement similaires, de faibles à modérées. L’acamprosate paraît surtout intéressant pour éviter la reprise du premier verre alors que la naltrexone a une meilleure efficacité pour éviter le retour à une forte consommation. Concernant le baclofène, rappelons que l’AMM n’a pas retenu la prévention de la rechute comme indication. Sa prescription dans ce cas est donc hors AMM. Sur quatre méta-­analyses publiées en 2018,7, 11-13 deux retrouvaient une supériorité du baclofène sur le maintien de l’abstinence contre le placebo à doses inférieures ou égales à 80 mg/j, mais pas à doses plus élevées.7, 11,
La Cochrane n’a pas mis en évidence de supériorité significative par rapport au placebo.13
Disulfirame
Le disulfirame est un inhibiteur de l’acétaldéhyde déshydrogénase qui, par ce mécanisme, inhibe la dégradation de l’acétaldéhyde produit par l'oxydation de l’alcool, produit toxique dont l’accumulation induit un effet antabuse qui se traduit cliniquement par un malaise avec douleurs abdominales, nausées, vomissements, flush et parfois hypotension artérielle plus ou moins importante. On constate que son efficacité est la meilleure dans les études ouvertes (taille de l’effet = 0,7) alors qu’elle est très faible dans les études contrôlées en double aveugle, ce qui confirme que son efficacité ne passe pas par un effet pharmacologique propre, mais, en tout cas pour le traitement de la dépendance à l’alcool, par un effet purement psychologique lorsque le patient a compris, voire expérimenté son mécanisme d’action.10 Le disulfirame a donc une efficacité intéressante à condition qu’il soit prescrit dans le cadre d’une supervision, c’est-à-dire que le patient prenne réellement son traitement. Il est habituellement bien toléré, mais des effets indésirables, rares mais parfois graves, notamment hépatiques et neurologiques, ont été décrits, justifiant une surveillance particulière.

En pratique

En pratique, pour aider les patients à maintenir leur abstinence, les recommandations conseillent l’utilisation en première intention de la naltrexone et surtout de l’acamprosate. Le disulfirame est proposé en deuxième intention du fait de son mécanisme d’action et du risque d’effet antabuse parfois sévère mais surtout du fait de complications rares mais parfois graves. Le baclofène peut être utilisé dans le cadre de la RTU. Par contre, l'AMM n'a pas retenu cette indication.

Améliorer l’efficacité des médicaments existants

Il n’y a pas à ce jour d’argument permettant de penser que les associations de certains médicaments avec certaines psychothérapies seraient plus efficaces que d’autres.
Plusieurs études ont testé l’association de deux médicaments aux mécanismes d’action différents, en particulier acamprosate et naltrexone. Ces études n’ont pas permis de montrer de supériorité de ces associations par rapport à chaque produit pris séparément. Cependant, dans la plupart de ces études, l’effet placebo s’est avéré très important, rendant difficile la démonstration d’une supériorité de leur association. Il paraît cependant logique d’un point de vue pharmacologique d’associer deux médicaments de mécanismes d’action différents, d’efficacité limitée pour chacun d’entre eux mais agissant en synergie, stratégie qui a donné de bons résultats dans le traitement de pathologies cancéreuses et virales. Si ce type de stratégie n’est pas pour l’instant validé par des essais cliniques, leur utilisation est cohérente et à proposer au cas par cas.

Vers une médecine des addictions personnalisée et une pharmacologie prédictive ?

Existe-t-il des profils de patients répondant mieux à certains médicaments ?

On dispose d’assez peu de données pour proposer des critères de choix des médicaments de l’alcoolodépendance à ce jour. On sait cependant que pour tous les médicaments disponibles il existe une augmentation de la taille de l’effet chez les patients ayant une consommation d’alcool élevée et une courte durée d’abstinence avant le traitement. Ces résultats sont intéressants parce que les patients qui bénéficient le plus de ces médicaments sont ceux qui ont le plus de mal à arrêter leur consommation.
Par ailleurs, l’acamprosate permet surtout d’éviter la reprise du premier verre. Il aurait une action plutôt sur la récompense négative, c’est-à-dire sur l’effet de soulagement apporté par la consommation d’alcool. Les antagonistes opioïdes ont davantage un rôle sur la diminution de consommation ou le retour à une forte consommation. Ils ont une action sur la récompense positive, c’est-à-dire sur la composante de plaisir associée à la consommation d’alcool.
La génétique est une autre piste potentiellement très prometteuse, mais les études, limitées, n’ont pas, pour l’instant, débouché sur des applications cliniques pratiques.
Tous ces éléments, qui restent pour l’instant dispersés, montrent l’importance de poursuivre impérativement des recherches sur la personnalisation des traitements.

Vers de nouvelles molécules ?

Une autre molécule est en cours d’évaluation, il s’agit de l’oxybate de sodium ou GHB. Cette molécule est un analogue structural du GABA, agoniste GABA B et de récepteurs spécifiques. Déjà commercialisée en France (Gamma OH, Xyrem) dans d’autres indications, elle est commercialisée en Italie depuis 1991 et en Autriche depuis 1999 dans le traitement de la dépendance à l’alcool, aussi bien dans le sevrage que dans la prévention de la rechute à la dose de 50 à 100 mg/kg/j.
Une synthèse récente des données disponibles14 montre une efficacité intéressante chez les patients ayant un trouble sévère de l’usage de l’alcool (consommation très élevée et pas d’abstinence avant traitement) avec un risque relatif égal à 2,86 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,41-5,81) pour les études versus placebo, et à 2,62 (IC à 95 % : 1,30-5,30) pour les études versus naltrexone. La taille d’effet est faible ou négligeable et non significative pour les patients ayant une conduite peu sévère.
Le profil de tolérance de l’oxybate de sodium apparaît rassurant. Les effets indésirables les plus fréquents sont généralement bénins, à titre de céphalées, vertiges, fatigue, somnolence et insomnie, nausées, diarrhées et anxiété. Mais le GHB est également une drogue de synthèse aux propriétés sédatives et amnésiantes, utilisée dans un but récréatif et qui a pu, à l’occasion, défrayer la chronique, notamment dans un cadre de soumission chimique, ce qui altère son image entre médicament prescrit et drogue récréative. Globalement, qu’il s’agisse des données obtenues à partir des essais cliniques ou des systèmes de pharmacovigilance italiens et autrichiens, il n’y a pas de signal important en faveur d’un risque élevé de mésusage. Le risque de mésusage dans un cadre de prescriptions thérapeutiques contrôlées est beaucoup moins important que lors d’une utilisation dans un cadre récréatif. Dans l’ensemble des études, craving ou mésusage (il s’agit en général d’une augmentation des doses, plus rarement du développement d’une dépendance) sont retrouvés chez 2,6 à 14,9 % des patients. Un mésusage apparaît surtout chez des profils de patients particuliers, notamment ceux qui ont des comorbidités psychiatriques importantes ou des conduites addictives associées (cocaïne ou héroïne notamment).
Parmi les autres médicaments qui ont été évalués dans le traitement de l’alcoolodépendance, on peut citer les anticonvulsivants et en particulier le topiramate. Il s’agit de médicaments dont le mécanisme d’action est aussi essentiellement agoniste gabaergique. Ils ont fait l’objet de plusieurs études et de méta-analyses. Le topiramate a une taille d’effet intéressante à la fois pour réduire la consommation d’alcool (consommation quotidienne moyenne et nombre de jours de forte consom­mation) et pour aider au maintien de l’abstinence avec des tailles d’effet modérées comprises, selon les méta-analyses et les critères de jugement, entre 0,41 et 0,77.6, 15 L’efficacité des anticonvulsivants pris globalement est un peu moins bonne. Leur tolérance doit être prise en compte.
Ces médicaments ne disposent pas actuellement d’AMM dans l’indication du traitement de l’alcoolodépendance.

Perspectives

D’autres travaux, essentiellement chez l’animal, ont porté sur des molécules agissant notamment sur les systèmes glutamatergique, sérotoninergique, sur les récepteurs ORL1 de la nociceptine ou encore les antagonistes des récepteurs de l’orexine1 ou du transporteur de la glycine… Des études devraient se développer sur des molécules qui pourraient agir sur la dysrégulation du système de réponse au stress, comme les antagonistes de la corticolibérine, les antagonistes des récepteurs NK1 de la substance P, les antagonistes du système dynorphine-récepteurs k et, à l’inverse, les agonistes du neuro­peptide Y.
Les endocannabinoïdes, qui agissent notamment sur les récepteurs CB1, très impliqués dans la régulation de nombreux systèmes de neurotransmission et probablement de ceux liés aux addictions, voire les médicaments de substitution des opioïdes, pourraient aussi ouvrir des perspectives intéressantes.

Améliorer la méthodologie des essais

On dispose d’ores et déjà de traitements d’efficacité réelle mais limitée des conduites addictives. S’il n’y a pas, à court terme, de perspectives de médicaments « révolutionnaires », on dispose malgré tout de travaux préliminaires qui ouvrent des voies de recherche prometteuses pour l’avenir.
Terminons sur la nécessité de disposer d’évaluations de meilleure qualité. On est en effet actuellement confronté à de nombreuses études, dont les limites et les faiblesses méthodologiques ne permettent pas de conclure de façon satisfaisante sur le rapport bénéfices-risques de ces méthodes. Il est donc essentiel de se pencher à l’avenir sur la méthodologie des essais cliniques dans les conduites addictives et de mettre en place des études de qualité suffisante.
Encadre

Utilisation pratique du baclofène

Le baclofène ne peut pas résumer à lui seul la prise en charge des troubles de l’usage de l’alcool. L’association à un suivi psychosocial est nécessaire.

Il est indiqué dans la réduction de la consommation d’alcool, en complément d’un suivi psychosocial, après échec des autres traitements, chez l’adulte alcoolo-dépendant. La RTU continue à s'appliquer jusqu’à la commercialisation de Baclocur.

Réaliser un bilan avant traitement :

– biologie, rénale et hépatique si besoin ;

– recherche d’une épilepsie, de troubles psychiatriques…

Augmenter très progressivement les doses sur quelques semaines pour une meilleure tolérance.

La posologie maximale est fonction de l’efficacité mais aussi de la tolérance (variable selon les patients) [notion de dose minimale permettant d’atteindre l’objectif]. La posologie maximale recommandée est de 80 mg/j.

Un schéma fixe en 3 prises équivalentes matin, midi et soir n’est pas toujours adapté. Il est souvent préférable de le personnaliser (nombre de prises par jour et posologie par prise) pour chaque patient en fonction du craving. Cela nécessite son évaluation au cours de la journée et de proposer des prises environ 1 h avant le début de la période à risque pour l’éviter ou au moins l’atténuer ou dès le début de son apparition. Par exemple, il est souvent utile d’espacer voire de réduire les prises en l’absence de craving. et au contraire d’augmenter les doses lorsque celui-ci s’accroît, souvent en fin d’après-midi ou dans la soirée. La tolérance est aussi un facteur essentiel d’adaptation des doses.

Il est possible de redescendre à une dose d’entretien après une phase à forte dose.

La diminution ou l’arrêt doivent être progressifs sur 2 semaines environ, selon la posologie (risque de syndrome de sevrage).