Révolution dans la thérapeutique de la mucoviscidose

Pendant longtemps, les traitements de la mucoviscidose ont été des traitements symptomatiques visant à améliorer les symptômes et à ralentir l’évolution de la maladie. Cette prise en charge symptomatique a permis d’allonger de façon importante l’espérance de vie des patients, qui restait cependant très inférieure à celle de la population générale.¹ La mucoviscidose est due à des mutations ou des variants du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), cloné en 1989. Ce gène code la protéine CFTR qui est un canal pour les ions chlorure et bicarbonate, et est exprimée à la surface de nombreuses cellules épithéliales  ; son fonctionnement est altéré en cas de variants du gène CFTR. Le gène et la protéine défectueuse sont apparus comme de nouvelles cibles thérapeutiques pour corriger le défaut initial de la maladie.

La thérapie génique vise à faire entrer le gène CFTR normal dans le noyau des cellules afin qu’il soit transcrit et traduit et que la protéine CFTR normale soit ainsi présente dans les cellules. Il est aussi envisageable de faire entrer l’ARN CFTR normal dans les cellules afin qu’il soit traduit et que la protéine CFTR normale y soit exprimée. Mais, après plus de trois décennies de recherche, ces approches n’ont pas permis d’aboutir à un traitement pour la mucoviscidose.² 

En revanche, la correction de la protéine CFTR défectueuse par des agents pharmacologiques s’est avérée une voie thérapeutique très innovante et efficace.³ Ces molécules, appelées modulateurs de CFTR, se fixent sur la protéine et améliorent sa fonction. Néanmoins, plus de 2 000 variants du gène CFTR ont été décrits, entraînant des défauts fonctionnels variables de la protéine CFTR. Le choix du modulateur de CFTR à prescrire dépend donc des variants CFTR portés par le patient. 

Le premier modulateur de CFTR, l’ivacaftor, commercialisé en 2012, a montré qu’il était possible d’améliorer pharmacologiquement la fonction de la protéine CFTR et que cette amélioration entraînait des bénéfices cliniques. Mais il n’est indiqué que chez les patients porteurs de certains variants du gène CFTR et présents chez moins de 5  % des patients. Le dernier traitement commercialisé en 2020 en France, une association d’elexacaftor, de tezacaftor et d’ivacaftor, est indiqué chez environ 85  % des patients en France, et ce dès l’âge de 2 ans. Ainsi, la majorité des patients atteints de mucoviscidose sont maintenant éligibles à un traitement oral qui améliore la fonction de la protéine défectueuse et permet un très important bénéfice clinique à court et moyen termes, et probablement aussi à long terme.

Le modulateur de CFTR appelé ivacaftor a été identifié par des techniques de criblage à haut rendement de plus de 200 000 molécules. L’ivacaftor est un potentiateur, c’est-à-dire qu’il interagit directement avec la protéine CFTR et augmente la probabilité d’ouverture du canal chlorure. Il est capable d’améliorer la fonction de plusieurs protéines CFTR défectueuses, en particulier celles qui sont exprimées à la surface des cellules mais dont le transport de chlorure est altéré. C’est le cas des variants dits gating, et notamment du variant G551D présent sur au moins un allèle pour environ 3  % des patients dans le monde, et 150 personnes en France. 

Des essais cliniques contre placebo ont été conduits chez des adultes et des enfants à partir de l’âge de 6 ans et porteurs d’un variant G551D.^4,5 Ils ont montré que la prise d’ivacaftor (150 mg per os deux fois par jour) est bien tolérée et permet une amélioration de la fonction respiratoire dès le quinzième jour de traitement (+ 10  % en moyenne du volume expiratoire maximal à la première seconde [VEMS]), une diminution des exacerbations respiratoires, un meilleur score de qualité de vie et une prise de poids. Le traitement permet également une amélioration du test de la sueur, qui est le test diag­nostique de la maladie. Sous ivacaftor, une diminution de la concentration de chlorure dans la sueur est observée, démontrant l’amélioration de la fonction de la protéine CFTR. L’amélioration clinique a également été observée en vie réelle, même chez des adultes ayant une fonction respiratoire déjà altérée et des destructions et remaniements importants bronchiques et pulmonaires. Une étude française observationnelle a montré une amélioration moyenne du VEMS de 8  % après six mois de traitement par rapport au VEMS avant traitement, et cette amélioration se maintenait après deux ans de traitement. D’autres bénéfices ont été observés, comme une augmentation de l’indice de masse corporelle et une diminution du nombre d’exacerbations respiratoires.⁶ De plus, des bénéfices à long terme ont été décrits, comme une diminution de la pente de déclin de la fonction respiratoire.⁷ 

L’ivacaftor a reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe et aux États-Unis en 2012 pour les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et porteurs d’un variant G551D. Il est disponible en France depuis le 15 octobre 2012. D’autres essais cliniques ont permis d’étendre les indications à tous les variants gating et de montrer que l’ivacaftor est bien toléré et qu’il améliore le test de la sueur chez l’enfant de moins de 6 ans et le nourrisson. En France, il est actuellement commercialisé chez le nourrisson à partir de l’âge de 1 mois, l’enfant et l’adulte atteints de mucoviscidose et porteurs d’un variant gating (tableau 1). 

Une surveillance du bilan hépatique est recommandée ainsi qu’un suivi ophtalmologique, à la recherche de cataracte chez l’enfant (tableau 2). 

L’ivacaftor est un substrat de l’enzyme CYP3A4. Sa concentration sanguine est donc modifiée en cas d’administration concomitante de traitements inducteurs (rifampicine ou kétoconazole, par exemple) ou inhibiteurs (midazolam, par exemple) de cette enzyme  ; un ajustement des doses peut être nécessaire. De même, les substrats du CYP2C9 ont une pharmacocinétique modifiée par l’ivacaftor. La warfarine, le glipizide ou la digoxine doivent être utilisés avec précaution.

Le développement de l’ivacaftor a été l’aboutissement d’années de recherche et le résultat d’une collaboration exemplaire de toutes les parties prenantes, chercheurs, soignants, patients, organisations de patients, sociétés savantes, agences réglementaires et laboratoires pharmaceutiques. L’ivacaftor a permis de démontrer qu’il était possible d’améliorer pharmacologiquement le fonctionnement de la protéine CFTR défectueuse et que cette amélioration se traduisait par des bénéfices cliniques importants et persistants. Cependant, seul un faible nombre de patients (environ 3 à 5  %) sont porteurs des variants éligibles à ce traitement. 

Le variant F508del est le variant CFTR le plus fréquent. Il est présent à l’état homozygote chez environ 40 % des patients en France. Il entraîne des anomalies majeures de la protéine CFTR  : elle a des défauts de conformation importants, elle est très peu exprimée à la surface cellulaire et, quand elle l’est, elle est très peu fonctionnelle. 

Le deuxième traitement modulateur de CFTR ayant reçu l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et en Europe en 2015 est la molécule appelée lumacaftor associée à l’ivacaftor. Le lumacaftor est un correcteur améliorant l’assemblage et le trafic intracellulaire de la protéine CFTR F508del vers la membrane cellulaire, et l’ivacaftor améliore sa fonction à la membrane cellulaire. Dans les essais cliniques contre placebo conduits chez les patients homozygotes pour le variant F508del, le lumacaftor associé à l’ivacaftor a permis une amélioration modérée de la fonction respiratoire (+ 3  % du VEMS en moyenne) et une diminution de la fréquence des exacerbations respiratoires.⁸ En France, ce traitement oral est actuellement disponible pour les patients âgés de 1 an et plus homozygotes pour le variant F508del (tableau 1). Les données de vie réelle ont montré que l’interruption du traitement lumacaftor-ivacaftor était assez fréquente, en raison d’événements respiratoires à type de dyspnée ou d’oppression thoracique, notamment chez les patients ayant une maladie respiratoire sévère. 

Une nouvelle association du correcteur tezacaftor avec l’ivacaftor a été développée. Les essais cliniques chez les patients homozygotes pour le variant F508del et les études en vie réelle ont montré que cette association a la même efficacité que le lumacaftor-ivacaftor sans les effets respiratoires indésirables.⁹ De plus, une efficacité comparable a été décrite pour les patients porteurs d’un variant F508del et d’un variant entraînant une protéine CFTR partiellement fonctionnelle.¹⁰ L’association tezacaftor/ivacaftor est disponible en France pour les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes F508del ou porteurs d’un seul variant F508del et d’un variant appartenant à une liste de 14 variants avec fonction dite «  résiduelle  » de CFTR (tableau 1). 

Le développement des associations lumacaftor ou tezacaftor-ivacaftor a marqué une deuxième étape très importante en démontrant qu’il était possible d’améliorer pharmacologiquement la fonction de la protéine F508del très défectueuse. Mais l’amélioration de la fonction de la protéine était modérée et se traduisait par un bénéfice clinique variable mais toujours modéré chez les patients homozygotes pour le variant F508del, très inférieur à celui observé avec l’ivacaftor pour les patients portant un variant gating.

Pour améliorer encore la fonction de la protéine F508del, un deuxième correcteur, l’elexacaftor a été ajouté à l’association tezacaftor/ivacaftor. Chez des patients porteurs d’un seul variant F508del, cette triple association a montré, dans des essais cliniques contre placebo, une amélioration rapide, en deux semaines, et très importante de la fonction respiratoire (+ 14  % du VEMS en moyenne), une diminution des exacerbations respiratoires et une amélioration du test de la sueur.¹¹ Cette triple association a reçu en 2020 une autorisation européenne de mise sur le marché et est actuellement disponible en France pour les patients âgés de 2 ans et plus porteurs d’au moins un variant F508del, qui est présent chez 85  % des patients en France (tableau 1). Très rapidement, les études en vie réelle ont confirmé les résultats des essais cliniques. Ainsi, une étude française incluant 245 patients de 12 ans et plus avec une altération de la fonction respiratoire sévère (VEMS médian à 29  %) ont eu un gain moyen de 15  % du VEMS et une amélioration clinique conduisant souvent à annuler l’indication de transplantation pulmonaire.¹² Ce traitement oral est bien toléré, avec peu d’arrêts. Il nécessite la même surveillance et les mêmes précautions d’emploi que l’ivacaftor (tableau 2). Des effets indésirables neuropsychiques à type d’anxiété, d’insomnie ou de dépression ont cependant été rapportés, notamment chez les patients ayant des antécédents psychiatriques. Une augmentation importante du nombre de grossesses sous traitement a été observée, avec une bonne tolérance chez le fœtus jusqu’à présent.

Des tests cellulaires in vitro ont montré que la fonction de certaines protéines CFTR codées par des variants rares pourrait être améliorée avec l’association elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. D’ailleurs, aux États-Unis, cette triple association est également disponible pour les patients porteurs d’un variant CFTR d’une liste de 177 variants rares. En France, un programme compassionnel unique au monde a été mis en place  : tous les patients atteints de mucoviscidose, quel que soit leur génotype, et d’une maladie respiratoire sévère (VEMS < 40 % de la valeur théorique) ou à risque d’évolution vers la transplantation pulmonaire ont eu accès au traitement pour deux mois. L’efficacité a été évaluée à un mois de traitement sur plusieurs critères (fonction respiratoire, test de la sueur, symptômes…) et le traitement poursuivi en cas d’efficacité. Sur les 84 patients inclus dans le programme, plus de 50  % ont eu une amélioration sous traitement et près de 50  % d’entre eux portaient des variants qui n’étaient pas inclus dans la liste des 177 variants approuvés aux États-Unis.¹³ Le programme a été étendu à tous les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, quelle que soit leur fonction respiratoire, et a confirmé les résultats observés chez les patients ayant une maladie sévère.

Les résultats positifs d’un essai clinique portant sur des variants rares ainsi que des études en vie réelle, dont le programme compassionnel français, ont conduit à une extension de l’autorisation de mise sur le marché européenne en avril 2025. L’elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor est maintenant indiqué chez tous les patients atteints de mucoviscidose âgés de plus de 2 ans et qui ont au moins un variant qui ne mène pas à l’absence de synthèse de protéine CFTR.

Une nouvelle association thérapeutique composée d’un nouveau correcteur, le vanzacaftor, du tezacaftor et d’un nouveau potentiateur, le deutivacaftor, a reçu une autorisation de mise sur le marché européenne pour les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus et porteurs d’au moins un variant qui ne mène pas à l’absence de synthèse de protéine CFTR. L’intérêt de cette nouvelle association est sa prise unique journalière. Les essais cliniques ont montré un effet équivalent à l’association elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor sur la fonction respiratoire, et une amélioration du test de la sueur témoignant d’une meilleure correction de la dysfonction de la protéine CFTR.¹⁴ Cette association n’est pas encore disponible en France. 

Les modulateurs de CFTR les plus efficaces comme l’ivacaftor et l’association elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ont également des effets bénéfiques extrarespiratoires. Par exemple, chez le nourrisson, une amélioration de la fonction pancréatique a été observée sous ivacaftor.¹⁵ Ceci suggère que l’insuffisance pancréatique pourrait être prévenue si ce traitement est donné suffisamment tôt (lire «  Impact pronostique des nouveaux traitements de la mucoviscidose  », page 860). 

Par ailleurs, il est possible que sous modulateurs de CFTR, le nombre de traitements symptomatiques puisse être diminué et que les modalités de suivi en centres spécialisés doivent être adaptées, notamment en raison des modifications de la morbidité et de l’augmentation de l’espérance de vie des patients.

Les modulateurs de CFTR constituent une révolution dans la prise en charge de la maladie, avec plus de 85  % des patients en France pouvant bénéficier de ce traitement, qui entraîne rapidement une amélioration des symptômes respiratoires et de la fonction respiratoire, une diminution des exacerbations respiratoires et probablement une augmentation de l’espérance de vie. Il est essentiel cependant que les patients prennent ce traitement à vie, car les effets s’interrompent dès l’arrêt. Enfin, il est très important que les recherches se poursuivent pour développer des traitements comparables pour tous les patients non éligibles aux modulateurs de CFTR.