Syndrome α-gal, une nouvelle allergie qui fait tiquer

Le syndrome α-gal (SAG) est une allergie alimentaire à la viande de mammifères récemment décrite. Si elles sont médiées par des immunoglobulines E (IgE), les réactions sont pourtant retardées et dues à l’exposition au galactose-α- 1,3 -galactose (α-gal), un oligosaccharide présent dans les viandes et produits dérivés des mammifères, à l’exception des primates catarrhiniens (les singes de l’Ancien Monde et l’homme). Sa découverte a bouleversé les paradigmes de l’allergologie, sortant des dogmes traditionnels par son anamnèse qualifiée d’incohérente (élément du diagnostic), sa gestion des examens complémentaires (par une physiologie inédite et le danger des explorations traditionnelles) et sa prise en charge tant médicamenteuse (risque anaphylactique majeur et imprévisible) que non médicamenteuse (éviction d’un allergène non protéique largement répandu dans l’environnement).

Entre 2008 et 2014, le rôle de l’α-gal en tant qu’allergène a été découvert dans deux circonstances distinctes  : lors de l’introduction du cétuximab, un anticorps monoclonal exprimant fortement l’α-gal, utilisé en traitement du cancer colorectal métastatique et des cancers de la tête et du cou, et par une disparité régionale majeure des taux d’incidence de réactions d’hypersensibilité sévères, corrélée à des régions endémiques des deux premières tiques incriminées comme vectrices de sensibilisation (Amblyomma americanum [tique étoilée du sud-est des États-Unis] et Ixodes holocyclus [Australie]).

Sans la présence nécessaire d’un terrain atopique et à tout âge, la sensibilisation à l’α-gal fait suite à une (des) morsure(s) de tique, chez des patients sans intolérance préalable à la viande rouge. Bien que fréquente en zone endémique de tiques, la sensibilisation reflète l’exposition aux morsures  : la majorité des individus avec des IgE positives à l’α-gal ne développent pas de symptômes. Or le SAG est défini par une anamnèse évocatrice et la preuve de la sensibilisation à l’α-gal (par IgE spécifiques α-gal > 0,1 kU/L). 

Le mécanisme de sensibilisation n’est pas encore clairement expliqué. Cependant, certaines tiques, comme Ixodes ricinus en Europe, expriment l’α-gal dans leur salive, et leurs morsures induisent la production d’IgE chez l’hôte. S’il était supposé initialement que l’α-gal était transmis via la régurgitation du sang de mammifères, les preuves actuelles suggèrent que l’α-gal pourrait être intrinsèque aux tiques ou provenir de leur microbiote.^1 - 3

Les découvertes de cas se sont mondialement répandues, mais en dehors de l’Australie et des Etats-Unis, les séries restent limitées, bien que des tiques à l’origine du SAG aient été identifiées. Longtemps considéré comme rare, le syndrome alphagal est diagnostiqué de plus en plus fréquemment, mais son incidence exacte reste inconnue.

En France et en Belgique francophone, 2,8  % des anaphylaxies alimentaires rapportées au réseau de vigilance franco-belge entre 2008 et 2015 étaient liées au SAG.⁴ Entre 2002 et 2023, les anaphylaxies à la viande rouge par α-gal représentaient 1,66  % des cas d’anaphylaxie alimentaire sévère déclarés au réseau, motivant la suggestion de son intégration dans la liste des allergènes à déclaration obligatoire, soit 45 cas depuis la première déclaration en 2010.⁵ En 2024, les anaphylaxies alimentaires aux viandes de mammifères médiées par l’α-gal représentaient 3,7  % des cas totaux (10/269) déclarés au Réseau d’allergovigilance.

L’absence de notion de morsure de tique n’exclut pas le diagnostic, car elle a pu passer inaperçue, comme c’est parfois le cas dans le diagnostic de la maladie de Lyme. L’interrogatoire s’oriente vers les facteurs de risque d’exposition (loisirs, professions forestières, habitat rural, élevage).

Une absence d’intolérance à la viande de mammifères est suivie d’une apparition soudaine de l’allergie, souvent à l’âge adulte.⁶

La viande de mammifères, notamment le bœuf, le porc et l’agneau parfois d’emblée ou bien secondairement, les produits laitiers, ainsi que certains médicaments (cétuximab, colloïdes gélatineux) déclenchent des réactions variables  : éruptions urticariennes ou angiœdèmes jusqu’à des anaphylaxies sévères. Ces réactions sont souvent accompagnées de troubles digestifs, principalement des diarrhées et des douleurs abdominales.

L’apparition des symptômes, bien que retardée, reste brutale,^7 - 9 généralement deux à huit heures après l’ingestion, sans corrélation entre la gravité et le délai. Des réactions nocturnes et leur récurrence sont donc évocatrices du SAG, en rapport avec une consommation de viande rouge au diner.^6,10 

La réaction est immédiate (souvent dans les deux minutes) après une exposition transcutanée de vaccins contenant de l’α-gal (par exemple Zostavax, M-M-RVaxPro).

Une réponse clinique au régime d’éviction confirme le diagnostic.

Cependant, l’événement allergique est souvent idiosyncratique, variant selon l’épisode, l’élément déclencheur, les cofacteurs, par le type d’expression clinique, l’intensité et le délai de réaction. Ainsi l’anamnèse semble incohérente (un élément du diagnostic).¹¹ Des formes précoces ont été rapportées récemment ainsi que des formes digestives isolées dont la prévalence est probablement sous-estimée.¹²

De manière générale, pour les produits issus du même mammifère, la consommation d’une coupe bouchère plus riche en lipides ou d’abats et de viscères est associée à des réactions allergiques plus sévères et plus précoces.^11,13,14 

Les produits laitiers sont généralement peu réactogènes, mais les crèmes glacées au lait entier ou de grandes quantités de beurre sont plus susceptibles de déclencher des symptômes.¹¹

La consommation de rognons déclenche des réactions le plus souvent sévères¹⁶ et rapides – parfois en moins de quatre-vingt minutes –¹⁷ tandis que celle de muscles squelettiques provoque des réactions retardées.^16 - 20 

Les anaphylaxies sévères touchent jusqu’à 65,5  % des patients  ;^21,22 50 à 70  % des anaphylaxies impliquent un cofacteur,^16,17,23,24 principalement l’exercice physique, la consommation d’alcool, l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens^7,11,25 et la présence d’une infection concomitante.^11,26,27

L’évolution du SAG est imprévisible. Les symptômes peuvent s’atténuer  ; l’absence de nouvelles morsures de tique permettrait la réintroduction de la viande après un à deux ans chez 1 à 10  % des patients chaque année.⁷ 

À l’inverse, le seuil réactogène peut baisser en cas de morsure,^28,29 se traduisant par des « resensibilisations » après atténuations ou bien une anamnèse floue pouvant devenir plus « cohérente » (avec des réactions à chaque exposition). 

Cependant, de nombreux patients demeurent dans l’impossibilité de consommer de la viande avec parfois extension à tous les produits laitiers,6 et certains présentent une aggravation clinique avec diminution du seuil réactogène puis impossibilité d’être exposé à l’α-gal. 

Le bilan standard ne présente aucune anomalie. Il est donc complété par des examens plus spécifiques.

Le dosage des IgE spécifiques α-gal tient une place centrale dans le diagnostic  ;¹⁵ il est plus fiable que les tests cutanés.⁷

Leur positivité (> 0,1 kU/L) ne confirme le diagnostic de SAG qu’en cas d’histoire clinique concordante.²⁶

Une valeur faible ne présume pas de l’intensité des réactions.^6,8,23,32,35

La méthode «  prick-to-prick  » avec de la viande fraîche est à favoriser.^2,32 

Le dosage des IgE spécifiques des viandes de mammifères est inutile si la probabilité clinique de SAG est élevée.¹¹ Il ne remplace pas le dosage des IgE spécifiques α-gal dans le diagnostic.¹¹ 

Il est cependant utile pour d’autres allergies aux viandes de mammifères en cas de négativité des IgE α-gal  :¹¹ IgE Bos d 6 et 7 pour l’allergie primaire au bœuf et Feld 2 pour le syndrome porc-chat.

Ni les tests cutanés ni les sérologies ne permettent de différencier une sensibilisation asymptomatique d’un SAG.³⁵

En cas de diagnostic incertain, un test de provocation orale (TPO) peut être envisagé, mais il est compliqué et risqué.³⁵

Un test d’activation basophile (TAB) peut être réalisé, mais il reste du domaine de la recherche.

L’immunothérapie orale à l’α-gal, prometteuse mais peu étudiée, nécessite la consommation régulière d’α-gal, après introduction à doses progressivement croissantes, afin d’augmenter le seuil de tolérance clinique. Son interruption entraîne un risque de rupture de la tolérance acquise et d’anaphylaxie lors d’une réexposition ultérieure. L’ascension du niveau de sensibilisation est également possible en cas de nouvelles morsures de tique.²⁹ Ainsi, la pierre angulaire du traitement reste l’éviction de l’α-gal du régime et l’évitement des morsures de tique.^15,30 

Le régime d’éviction est progressif, en trois grades jusqu’à la rémission des symptômes,¹⁵ avec adaptation aux fluctuations de l’hypersensibilité (tableau).⁶

En cas d’urticaire chronique retardée stable seulement, la non-éviction est possible, à condition de réduire les quantités consommées et la teneur en graisses, et d’éviter les cofacteurs autour de l’ingestion d’α-gal.³⁰ 

Théoriquement, l’α-gal n’est pas dénaturé par les hautes températures de cuisson^20,25, mais, dans la pratique, une évolution de l’allergénicité à la cuisson est possible,^11,17,31 probablement par réduction du contenu en graisses.¹¹ L’α-gal serait indétectable après ébullition du lait de vache, et souvent toléré pasteurisé²² ou dans un thé ou un café.^6,30

En l’absence de symptômes, la réintroduction des produits laitiers peut être encouragée en quantités modérées et à faible teneur en matières grasses (fromages durs, écrémés)  ; elle faciliterait la résolution spontanée.⁷ Si un suivi régulier des IgE α-gal tous les huit à douze mois^6,15,32, est recommandé, une acquisition spontanée de tolérance à la viande rapportée par un patient doit être interprétée avec précaution car elle pourrait ne correspondre qu’à une perte de sensibilité partielle.³⁰ Les bénéfices de la réintroduction étant souvent supplantés par le risque d’anaphylaxie, son processus est lent et précautionneux.¹⁵ 

Une prise en charge psychologique peut être proposée aux patients qui vivent mal l’éviction de la viande et des produits laitiers.

Concernant la forme galénique des médicaments, l’usage des comprimés est préférable à celui des gélules.²⁶ Il est difficile de déterminer quels produits contiennent de l’α-gal,⁷ car sa présence et sa concentration varient selon les produits, lots, marques, pays et fournisseurs.³³ Si la majorité des patients atteints de SAG tolèrent la plupart des produits pharmaceutiques contenant des traces d’α-gal par voie orale,^15,26  des réactions sévères, voire fatales, peuvent survenir dans de rares cas.^22,34 En l’absence d’alternative pour un médicament d’importance primordiale, un test d’introduction orale supervisée par un allergologue, afin de statuer sur la tolérance, peut être proposé,^15,26  et une induction de tolérance au médicament (seulement) est envisageable si l’allergie est confirmée. 

Le SAG représente un défi pour la sélection des médicaments périopératoires,³⁴ dont certains ne sont pas intégrés par les experts dans les gradations du régime mais nécessitent des précautions particulières. La tolérance clinique à la viande rouge n’est pas une garantie de tolérance aux produits contenant de l’α-gal dans un contexte opératoire. Ainsi, en cas d’intervention chirurgicale avec anesthésie, l’information du SAG doit être absolument mentionnée lors de la consultation pré-opératoire.

Le traitement symptomatique est le même que pour les allergies en général. Les symptômes (mêmes digestifs) persistant malgré l’éviction sont traités par antihistaminiques H1  ;^7,12,15,32 l’usage des corticoïdes est controversé sauf en cas d’asthme, même en utilisation de courte durée.²⁶

Tous les patients doivent disposer d’un plan de soins détaillé (https ://urls.fr/X7ZiRv),^9,26 - 29 et d’une paire de stylos auto-injecteurs d’adrénaline (pour pouvoir injecter une éventuelle deuxième dose  : première injection intramusculaire [IM] dans une cuisse et, en l’absence d’amélioration des symptômes après 5 à 10 minutes, procéder à une deuxième injection IM dans l’autre cuisse). L’administration d’adrénaline incombe, en situation réelle, aux patients et aux proches. En pratique, les patients doivent s’auto-injecter l’adrénaline, puis appeler les secours, après toute exposition, même suspectée, en présence d’un signe de détresse respiratoire (comme une atteinte laryngée ou un asthme) ou cardiovasculaire (hypotension, syncope, perte de connaissance) ou bien de signes touchant deux organes ou plus.¹⁵

Il est préférable de privilégier l’injection en cas de doute,^9,27 le risque majeur étant la sous-utilisation.³⁵ Un épisode sur dix nécessite plus d’une dose d’adrénaline  ; seuls 2,2  % des réactions ne répondent toujours pas à la deuxième injection.

En raison des délais d’apparition des symptômes et des présentations cliniques variant selon l’événement, les produits déclencheurs, la présence de cofacteurs et la diversité des phénotypes, de nombreux patients et praticiens peinent à identifier la viande de mammifères comme déclencheur des symptômes.^11,12,22 De plus, les praticiens évoquent rarement une allergie alimentaire chez les patients développant des symptômes après 60 ans, en particulier en l’absence d’antécédents allergiques6 ou en cas de symptômes digestifs isolés.

Ainsi, malgré un faible nombre de cas en France, la maladie est probablement sous-diagnostiquée. Or ses conséquences sont graves, voire fatales, et les événements récidivent fréquemment sans éviction.

L’identification de cet allergène atypique est d’une importance capitale, et ce rôle incombe au médecin en soins primaires.