Syndrome VEXAS : y penser !

À la fin de l’année 2020, une équipe américaine a rapporté pour la première fois un nouveau syndrome auto-inflammatoire acquis : le VEXAS, pour « vacuoles, enzyme E1, lié au chromosome X, auto-inflammatoire, et mutations somatiques ». Il s’agit d’un syndrome auto-inflammatoire acquis de l’adulte associé à des mutations somatiques du gène UBA1 , situé sur le chromosome X. Il touche essentiellement les hommes de plus de 50 ans. Le pronostic est sévère, avec une survie de 60 % à cinq ans, notamment en raison des infections. Un nouveau protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) explicite aux soignants la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale et le parcours de soins.

Le gène UBA1 code une ubiquitine ligase impliquée dans la dégradation protéique via le protéasome. L’accumulation de protéines non dégradées engendre un stress cellulaire et une inflammation, avec activation de l’immunité innée et sécrétion de protéines (CRP) et cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, dans le VEXAS, il existe un syndrome inflammatoire biologique quasi permanent.

Le gène UBA1 est muté dans les progéniteurs médullaires, ce qui en fait une maladie hématologique clonale de la lignée myéloïde. Certains patients ont une myélodysplasie associée ou une hématopoïèse clonale avec d’autres mutations somatiques affectant des gènes fréquemment altérés dans les hémopathies myéloïdes (TET2, DNMT3A…). La mutation étant acquise chez les adultes, elle n’est pas transmise à la descendance.

Le tableau, polymorphe, associe une altération de l’état général (asthénie, amaigrissement, fièvre prolongée ou récurrente) et des signes cutanés comme des papules rouges ou violacées douloureuses, parfois œdémateuses, et/ou des nodules érythémateux purpuriques ou pigmentés et infiltrés fermes, prédominant sur les 4 membres et le tronc. Un livedo est parfois décrit. Les patients peuvent avoir des arthralgies, des myalgies, plus rarement des arthrites. Une atteinte pulmonaire, volontiers asymptomatique, est souvent retrouvée au scanner thoracique : opacités en verre dépoli, consolidations, réticulations, lignes septales ; un épanchement pleural et des adénomégalies médiastinales sont possibles.

Des manifestations oculaires (surtout œdèmes palpébraux à bascule, mais aussi épisclérites, kératites, uvéites) et des thromboses veineuses (plus rarement artérielles) sont fréquentes.

Des chondrites du nez et du pavillon de l’oreille sont observées chez un tiers des patients.

Enfin, le risque d’infections graves est très élevé, lié au déficit immunitaire.

En plus du syndrome inflammatoire biologique, le bilan montre souvent une anémie macrocytaire, sans carence en vitamines B9 ou B12, et d’autres cytopénies, comme une thrombopénie voire une pancytopénie. La présence de vacuoles dans les progéniteurs myéloïdes et érythroïdes au myélogramme est caractéristique mais non spécifique du syndrome VEXAS.

Le diagnostic est évoqué devant un tableau de syndrome auto-inflammatoire systémique inexpliqué, sensible à la corticothérapie mais avec une corticodépendance et/ou une CRP élevée et des anomalies hématologiques, en particulier une anémie macrocytaire ± thrombopénie, particulièrement chez les hommes de plus de 50 ans. Il est confirmé par la mise en évidence d’une mutation somatique d’UBA1 dans le sang périphérique ou la moelle osseuse. Le myélogramme est utile pour rechercher une myélodysplasie associée.

Le traitement, mal codifié, repose sur l’avis d’experts ; il est adapté selon les manifestations dominantes (inflammatoires ou hématologiques). Un suivi en centre de référence/compétence est recommandé.

Les corticoïdes ont une efficacité incontestable, souvent au prix d’une corticodépendance responsable d’effets indésirables. D’autres traitements peuvent être proposés : biothérapie – anti-interleukine 6 (tocilizumab), inhibiteur de JAK (ruxolitinib] – ou agent hypométhylant (azacitidine). Il convient d’associer une prophylaxie anti-infectieuse par cotrimoxazole et valaciclovir, compte tenu du risque élevé d’infections opportunistes et de réactivation du virus varicelle-zona, ainsi que mettre à jour les vaccinations du sujet immunodéprimé (pneumocoque, grippe, virus varicelle-zona, Covid).

Le rôle du médecin traitant est essentiel pour :

• évoquer cette maladie rare de description récente ;

• suivre l’état clinique du patient et les constantes biologiques (NFS, CRP), dépister une complication infectieuse ou thrombotique ;

• coordonner le suivi avec les spécialistes (hématologie, médecine interne…).