Introduction

Plus d’un siècle après la découverte du système de groupe sanguin ABO, la transfusion demeure aujourd’hui une thérapeutique majeure. Chaque année, plus de 3 millions de produits sanguins labiles sont transfusés dans les établissements de soins et permettent de traiter plus de 500 000 malades.
Le don de sang, bénévole, anonyme et gratuit, fait suite à un entretien médical pré-don. C’est la première étape de la chaîne transfusionnelle. Deux types de don existent : le don de sang total et le don par aphérèse, permettant de séparer et sélectionner un composant du sang. Chaque don bénéficie d’une qualification biologique qui consiste en une série d’analyses biologiques, permettant de déterminer les caractéristiques immuno-hématologiques du produit mais aussi de dépister des maladies transmissibles par le sang.
L’étape de préparation permet ensuite de transformer un don en produit sanguin injectable suivant les caractéristiques des produits définies dans l’arrêté du 1er avril 2019.[1] L’ensemble de ces différentes étapes sont soumises au respect des bonnes pratiques transfusionnelles (BPT).[2]

Types de produits sanguins labiles et leurs indications (tableaux 1 et 2)

On distingue différents produits sanguins labiles : les concentrés de globules rouges, les concentrés de plaquettes, le plasma frais congelé sécurisé et les concentrés de granuleux. Les concentrés de plaquettes s’obtiennent :
  • soit à partir des couches leuco-plaquettaires issues d’un don de sang total de maximum 12 donneurs – on parle de mélange de concentrés de plaquettes ;
  • soit à la suite d’un don par aphérèse issu d’un seul donneur ; on parle de concentrés de plaquettes d’aphérèse.
Les caractéristiques de base des principaux produits sanguins labiles sont présentées dans le tableau 1. À l’Établissement français du sang, le plasma frais congelé est sécurisé par deux procédés distincts :
  • la sécurisation par quarantaine, où le donneur est reconvoqué 60 jours après le don. De nouvelles analyses biologiques sont réa­lisées et, si les résultats sont négatifs, le produit peut être libéré ;
  • l’illumination aux UVA en présence d’amotosalène (IA). L’amotosalène est un agent intercalant de l’ADN et de l’ARN qui, après illumination aux UVA, bloque la réplication des agents pathogènes bactériens et viraux.
Le Centre de transfusion sanguine des armées prépare également du plasma, lyophilisé à partir d’un mélange de plasmas frais congelés sécurisés. Ce produit sanguin labile a l’avantage de pouvoir être conservé à température ambiante, à la différence du plasma frais congelé qui se conserve à des températures inférieures à -25 °C.
Il existe également un plasma traité par solvant détergent faisant appel à un processus industriel et entrant dans la catégorie médicament. Il est géré par les pharmacies des établissements de soins et répond aux règles de la pharmacovigilance. En l’état actuel des connaissances, ces quatre plasmas sont considérés comme équivalents et ont les mêmes indications.
L’indication de la transfusion suit les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), qui précisent les indications des produits sanguins labiles et les seuils transfusionnels.[3-5]
De plus, elle s’intègre aujourd’hui dans le « patient blood management » visant par une approche multidisciplinaire à optimiser les soins des patients susceptibles d’être transfusés, dans le but de maîtriser les besoins transfusionnels, les coûts de santé tout en augmentant la disponibilité des produits sanguins labiles.

Indications de la transfusion de concentrés de globules rouges

La transfusion de concentrés de globules rouges a pour objectif d’augmenter les capacités de transport de l’oxygène (O2) ; l’indication de la transfusion doit prendre en compte la tolérance clinique de l’anémie, l’existence ou non d’un saignement, l’évaluation du rapport bénéfices-risques et l’existence d’éventuelles alternatives. D’une manière générale, chez l’adulte, le seuil transfusionnel est à 10 g/dL lorsqu’il y a une intolérance clinique ou des signes d’insuffisance coronarienne aiguë, 8 g/dL s’il existe des antécédents cardiovasculaires, et 7 g/dL pour les autres cas. Les anémies carencielles, d’installation très progressive, sont généralement bien supportées, et le traitement étiologique permet dans certains cas d’éviter un recours à un support transfusionnel.
Cas particulier de la drépanocytose
Anciennement appelée anémie falciforme, la drépanocytose est la plus fréquente des maladies génétiques en France. Elle se caracté­rise par la présence d’une hémoglobine anormale, l’HbS (S pour sickle : faucille), entraînant des anomalies du globule rouge à l’origine d’une anémie chronique et de crises vaso-­occlusives. Une transfusion simple sera indiquée dans les cas d’aggravation et d’intolérance clinique de l’anémie par rapport au taux basal de l’individu. Des échanges transfusionnels peuvent être indiqués en curatif ou en préventif pour les cas les plus sévères (antécédent d’accident vasculaire cérébral) afin de maintenir un taux d’HbS à un seuil infra­clinique. La transfusion peut être parfois contre-indiquée, notamment en cas d’hémo­lyse post-transfusionnelle retardée, une complication redoutée et potentiellement mortelle. Certaines formes se caractérisent par une hémolyse intravasculaire massive, en raison de la destruction des globules transfusés et autologues, apparaissant entre 5 et 15 jours après la transfusion. Si cette complication est mal diag­nostiquée, une transfusion supplémentaire peut exacerber l’hémolyse et les symptômes cliniques, et mettre en jeu le pronostic vital.[6]

Indications de la transfusion de plaquettes

La transfusion de concentrés plaquettaires a pour but de maintenir une hémostase efficace dans un contexte de thrombo­pénie et ainsi de prévenir ou d’arrêter un saignement.
Les seuils de numération plaquettaire justifiant la transfusion dans un contexte périopératoire sont à pondérer par l’existence
de facteurs de risque hémorragique. En curatif, la transfusion de plaquettes est indiquée en cas de saignement actif lorsque la thrombopénie est considérée comme la cause du saignement. En prophylactique, la transfusion de plaquettes doit être prescrite chez l’adulte lorsque le taux est inférieur à 10 G/L, seuil considéré comme à risque hémorragique. Des seuils plus élevés seront à retenir en fonction du contexte clinique (par exemple : thrombo­pénie centrale profonde avec fièvre, seuil à 20 G/L). Par ailleurs, la Haute Autorité de santé définit des seuils à visée prophylactique en cas de chirurgie ou de geste invasif (par exemple : transfusion si thrombopénie < 50 G/L pour un geste tel que la biopsie ostéo­médullaire ou seuil à 100 G/L pour chirurgie ophtalmologique).[4]
L’efficacité entre un concentré plaquettaire d’aphérèse et un mélange de concentrés de plaquettes issus de sang total est identique.

Indications de la transfusion de plasma

Prenant en compte les données d’efficacité et de sécurité (cliniques et toxicologiques) ainsi que le recul d’utilisation, iI n’existe pas d’argument pour recommander un plasma par rapport à un autre. Le plasma est indiqué notamment dans les cas suivants :
  • hémorragie d’intensité modérée, peu évolutive ou contrôlée (temps de céphaline activée [TCA] >1,5) ;
  • choc hémorragique et situations à risque d’hémorragie massive, en association à des concentrés de globules rouges, avec un ratio plasma frais congelé/concentré de globules rouges compris entre 1/2 et 1/1 ;
  • micro-angiopathie thrombotique (purpura thrombotique thrombo­cytopénique et syndrome hémolytique et urémique avec critères de gravité) ;
  • coagulation intravasculaire disséminée obstétricale, lorsque le traitement étiologique ne permet pas de contrôler rapidement l’hémorragie ; coagulation intravasculaire disséminée avec effon­drement des facteurs de la coagulation (taux de prothrombine [TP] inférieur à 35-40 %), associée à une hémorragie active ou potentielle (acte invasif) ;
  • en cas de surdosage grave en antivitamine-K (AVK), dans deux rares situations : absence de concentrés de complexe prothrombinique, ou absence de concentré de complexe prothombinique ne contenant pas d’héparine en cas d’antécédents de thrombopénie induite par l’héparine (TIH).[5]

Indication des concentrés de granulocytes

La transfusion curative de granulocytes, plus rare, peut être indiquée, en complément de la chimiothérapie anti-infectieuse, chez les patients ayant réuni les trois critères suivants : un pronostic favorable, une neutropénie centrale sans espoir de sortie rapide d’aplasie (ou défaut fonctionnel documenté des polynucléaires neutrophiles), associé à un état infectieux sévère non contrôé par chimiothérapie anti-infectieuse.[7]

Comment prescrire ?

La prescription médicale de produits sanguins labiles est établie conformément aux bonnes pratiques de distribution des produits sanguins labiles. Elle doit comporter : la date de la prescription, l’identification lisible et la signature du prescripteur, l’identification de l’établissement et du service de soins, l’identification complète du patient ainsi que le type et la quantité de produits demandés.[8] En cas de prescription de plasma frais congelé, préciser l’indication qui motive la prescription ; en cas de prescription de plaquettes, préciser le poids du receveur, la date et les résultats de la dernière numération de plaquettes.
Enfin, il doit figurer sur la prescription de produits sanguins labiles la date et l’heure prévue de la transfusion, ainsi que le degré d’urgence s’il y a lieu.
Trois degrés d’urgence sont individualisés : l’urgence vitale immédiate (délivrance sans délai), l’urgence vitale (délivrance < 30 min) et l’urgence relative (délai de 2 à 3 h).

Analyses immuno-hématologiques et choix des produits

En amont d’une prescription de produits sanguins labiles, il convient de prescrire les analyses permettant une sélection optimale des produits en termes de compatibilité. Ces analyses réalisées au sein des laboratoires d’immuno-hématologie permettent de déterminer les antigènes et les anticorps des différents systèmes de groupe sanguin du receveur (tableau 3).
Les analyses obligatoires avant transfusion de concentrés de globules rouges sont le typage ABO-D et le phénotype RH-K du patient réalisés sur deux déterminations, c’est-à-dire sur deux prélèvements issus de deux actes de prélèvement différents et une recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) datant de moins de 72 heures. Ce délai peut être étendu à 21 jours en l’absence, certifiée par le prescripteur, d’événements immunisants (grossesse, transfusion) dans les six mois précédents.
Les modalités de réalisation des examens d’immuno-hématologie sont décrites dans l’arrêté du 15 mai 2018.9 Leurs résultats ainsi que le contexte clinique vont déterminer le choix du produit. Pour tous les patients, la compatibilité ABO-D est respectée (figure).
Le phénotype RH-K comprenant les antigènes C (RH2), E (RH3), c (RH4), e (RH5) et Kell (KEL1) est respecté chez les femmes en âge de procréer (< 50 ans), chez les polytransfusés (hémoglobino­pathies…) ainsi que chez les patients possédant une recherche ou un antécédent de recherche d’agglutinines irrégulières positive. On parle de qualification « concentrés de globules rouges phéno­typés ».
Le phénotype étendu comprenant les antigènes Jka (JK1), Jkb (JK2), Fya (FY1), Fyb (FY2), S (MNS3), s (MNS4) est respecté lorsqu’à la recherche d’agglutinines irrégulières un allo-anticorps dirigé contre l’un de ces antigènes est mis en évidence.
Une qualification « compatibilisée » est obligatoire en cas de recherche d’agglutinines irrégulières positive ou antécédent de recherche d’agglutinines irrégulières positive et est recommandée chez les patients drépanocytaires. Il s’agit d'une épreuve directe de compatibilité au laboratoire entre le plasma du patient et les globules du concentré de globules rouges sélectionné. Pour une transfusion de plaquettes ou de plasma, il est nécessaire d’avoir deux déterminations de groupage ABO-D.
Certaines situations cliniques nécessitent d’autres qualifications comme la déplasmatisation pour les concentrés de globules rouges et plaquettes en cas d’antécédents allergiques graves et récurrents ou l’irradiation pour les concentrés de globules rouges afin de prévenir la réaction du greffon contre l’hôte chez les patients immmunodéprimés. Depuis que les plaquettes sont exposées aux UVA en présence d’amotosalène, l’irradiation sur celles-ci n’est plus nécessaire.

L’acte transfusionnel

Après avoir vérifié la conformité du ou des produits livrés, la trans­fusion s’effectue dans les meilleurs délais après réception sans dépasser le délai de six heures. L’acte transfusionnel est réalisé par les médecins ou, sur prescription médicale, par les sages-femmes, ou par les infirmier(e)s à condition qu’un médecin puisse intervenir à tout moment.[8] La sécurité de l’acte trans­fusionnel repose sur l’élaboration du contrôle ultime prétransfusionnel au lit du malade regroupant le contrôle de concordance documentaire (pour tous les produits) et le contrôle ultime de compatibilité ABO (dans le cadre d’une transfusion de concentrés de globules rouges). Ces contrôles sont réalisés par la même personne.
Une fois ces contrôles effectués, la transfusion peut être réalisée. Elle doit bénéficier d’une surveillance particulièrement attentive et continue durant les 15 premières minutes, puis régulière par la suite, à la recherche d’effets indésirables receveurs. Tout professionnel de santé qui est témoin ou qui a connaissance d’un effet indésirable ou d’un incident grave a l’obligation de le signaler sans délai au correspondant d’hémovigilance de l’établis­sement de santé ou de l’établissement de transfusion sanguine concerné. La traçabilité des produits sanguins labiles transfusés doit être réalisée dans le dossier transfusionnel du patient.

Le système d’hémovigilance

Le système d’hémovigilance, encadré par la loi n° 93-5 du 4 janvier 1993, permet un recensement des effets indésirables pouvant survenir chez les receveurs et les donneurs de sang ainsi que tout incident grave de la chaîne transfusionnelle. Il participe également à la veille épidémiologique des donneurs de sang. Le système comporte trois niveaux :
  • niveau national : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Santé publique France (ex-InVS), Établissement français du sang, services centraux ;
  • niveau régional : coordonnateurs régionaux d’hémovigilance et de sécurité transfusionnelle, correspondants régionaux d’hémo­vigilance et de sécurité transfusionnelle des établissements de transfusion sanguine (ETS) ;
  • niveau local : correspondants d’hémovigilance et de sécurité transfusionnelle des établissements de transfusion sanguine, correspondants d’hémovigilance et de sécurité transfusionnelle des établissements de santé (ES), tout professionnel de santé.
Après signalement par un professionnel de santé d’un effet indésirable receveur, le correspondant d’hémovigilance déclare et renseigne, dans les 48 heures ou dans les 15 jours en fonction du niveau de gravité, un outil national de télédéclaration « e-FIT », qui permet la gestion en temps réel des déclarations par le réseau d’hémovigilance. Le système d’hémovigilance va coter le niveau de gravité de l’effet indésirable receveur du grade 1, non sévère, au grade 4, correspondant au décès du patient, puis l’imputabilité de la transfusion par rapport à cet effet indésirable (imputabilité 0 : exclue/improbable à imputabilité 3 : certaine).

Conduite à tenir immédiate en cas de transfusion mal tolérée

Un effet indésirable receveur est une réaction nocive qui survient chez un receveur, liée ou susceptible d’être liée à l’administration du produit sanguin labile. Le médecin doit être informé au plus vite de la mise en évidence de signes d’intolérance de la transfusion. Les gestes immédiats comportent un arrêt de la transfusion, le maintien de la voie veineuse, une évaluation clinico-biologique des paramètres vitaux. Il est important de chercher de manière systématique une erreur de patient ou de produit, et d’inspecter le produit à la recherche d’une hémolyse qui pourrait être en faveur d’un incident infectieux. La décision de l’arrêt de la transfusion par le médecin doit être prise en analysant le rapport bénéfices-risques de la situation. La sévérité des signes cliniques est un élément aidant la prise de décision ; en effet, des signes comme des nausées/vomissements, une hypotension majeure ou des signes de choc, d’œdème des voies aériennes supérieures ou la présence d’une hémoglobinurie ou d’une élévation de 2 °C de température doivent faire arrêter la transfusion. La décision peut être discutée en cas de symptomatologie plus discrète.

Les effets indésirables receveurs immédiats (&lt; 8 jours post-transfusion)

Les effets indésirables receveurs immédiats d’expression aiguë sont caractérisés par des signes d’intolérance qui surviennent durant la transfusion ou jusqu’à 4 à 6 heures, voire 24 heures, après la transfusion. Trois types de réactions sont à distinguer :

Réactions immunologiques

Incompatibilité érythrocytaire : il s’agit d’une lyse rapide des hématies transfusées, la situation la plus fréquente étant la présence d'anticorps chez le receveur détruisant les globules transfusés. Elles sont prévenues par le respect des règles de compatibilité et d’identitovigilance.
Incompatibilité (apport d’anticorps anti-HLA ou HNA) ou activation granulocytaire : ce type d’incident peut être à l’origine d’un œdème pulmonaire lésionnel nommé TRALI (transfusion-related acute lung injury).
Incompatibilité protéique ou autres allergènes (allergie) : les manifestations sont le plus souvent bénignes (urticaire, prurit) mais peuvent dans de très rares cas aboutir à un choc anaphylactique. Ces patients peuvent bénéficier d’une prophylaxie avant transfusion, voire d’une déplasmatisation des concentrés de globules rouges et plaquettes pour les cas les plus sévères.
Incompatibilité plaquettaire : la présence d’anticorps anti-HLA ou anti-HPA chez des patients polytransfusés peuvent aboutir à une inefficacité transfusionnelle plaquettaire,voire un état réfractaire ; des transfusions en concentré de plaquettes d’aphérèse « HLA typés » ou « HPA typés » sont alors indiquées.

Réactions infectieuses : contamination bactérienne

Une contamination bactérienne est à suspecter lorsque le patient présente une augmentation de la température > 2 °C ou une augmentation de la température entre +1 et +2 °C associée à une modification de la tension artérielle (delta > 30 mmHg), ou une modification du pouls (delta > 40/min), ou lorsque le patient présente des signes généraux de gravité de type état de choc, vomissements, diarrhée…

Réactions de surcharge volémique

L’œdème pulmonaire de surcharge est la conséquence d’un débit transfusionnel inadapté au terrain (nouveau-né, sujet âgé…). Il s’agit de la première cause de décès après une transfusion. Ce risque doit être bien maîtrisé par le prescripteur, en particulier chez les sujets de plus de 60 ans : transfusion avec un débit adapté d’un concentré de globules rouges à la fois, puis réévaluation de la nécessité d’une seconde transfusion.

Effets indésirables receveurs retardés (&gt; 8 jours post-transfusion)

Les effets indésirables receveurs retardés sont des événements survenant plus de huit jours après une transfusion. Trois mécanismes sont à l’origine de ces manifestations retardées :
  • immunologiques : incompatibilité érythrocytaire (allo-immunisation ou hémolyse retardée), lymphocytaire (GVH) ou plaquettaire (purpura post-transfusionnel) ;
  • infectieux : transmission d’agents infectieux conventionnels et non conventionnels ;
  • surcharge en fer, notamment chez les polytransfusés (syndrome myélodysplasique ou hémoglobinopathie).

Point sur le risque résiduel infectieux

Plusieurs agents infectieux sont susceptibles d’être transmis par la transfusion, comme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les virus des hépatites B, C et E, le parvovirus B19, le cyto­mégalovirus, ainsi que les virus transmis par des arthropodes (arboviroses) tels que le chikungunya, le Zika, la dengue, le West Nile. La prévention de ces pathologies se fait à plusieurs niveaux :
  • lors de l’entretien médical pré-don : un contexte infectieux, des voyages ou des pratiques sexuelles à risque peuvent aboutir à une contre-indication temporaire ou définitive au don. Ceci de manière conforme à l’arrêté relatif aux contre-indications médicales au don de sang ;[10]
  • lors de la qualification biologique du don : la recherche de Treponema pallidum et des trois virus VIH, VHB et VHC est obligatoire. Le dépistage des trois virus majeurs se fait par sérologie et par un diagnostic génomique viral, permettant de réduire la fenêtre sérologique silencieuse. En fonction des épidémies saisonnières, d’autres diagnostics génomiques viraux ou des ajournements des donneurs potentiellement exposés sont mis en place (par exemple West Nile, dengue) ;
  • lors de la préparation des produits sanguins labiles : les plaquettes et le plasma peuvent subir des techniques d’atténuation des pathogènes par exposition aux UVA en présence d’amotosalène permettant de détruire des virus nus et enveloppés. Concernant le plasma sécurisé par quarantaine, ceux-ci ne seront libérés qu’une fois le contrôle négatif du donneur 60 jours après le don ;
  • lors de l’information post-don : le donneur est sensibilisé à signaler à l’EFS l’apparition de signes cliniques après le don, afin de bloquer les produits si nécessaire ou d’informer le prescripteur en cas de produits transfusés. Malgré une prévention importante et l’écoute de la veille sanitaire et épidémiologique, une transmission est possible : chaque année sont publiées les données d’hémovigilance et de sécurité transfusionnelle en France. Le tableau 4 présente les principaux risques trans­fusion­nels (étiologie et prévention), avec les chiffres de risque résiduel correspondant sur l’année 2018.[11]

Médicaments dérivés du sang

Les médicaments dérivés du plasma sanguin, communément appelés médicaments dérivés du sang (MDS), sont des produits issus du fractionnement du plasma sanguin.
L’albumine, les immunoglobulines, certains facteurs de coagulation, les antiprotéases, les colles biologiques sont des médicaments dérivés du plasma sanguin. Ils sont notamment utilisés dans le traitement de déficits immunitaires, des troubles de la coagulation et en réanimation. Comme tout médicament, ils sont soumis à une autorisation de mise sur le marché. Ils ne peuvent être utilisés qu'après évaluation de leur qualité, de leur sécurité et de leur efficacité par l’ANSM. Ils sont également soumis à des règles particulières concernant les modalités de signalement des effets indésirables (pharmacovigilance) et de leur traçabilité.[12]
Points forts
Transfusion sanguine et produits dérivés du sang : indications, complications. Hémovigilance
POINTS FORTS À RETENIR

Les produits sanguins labiles sont issus d’un don de sang bénévole, anonyme et gratuit. Les principaux sont les concentrés de globules rouges, les concentrés plaquettaires et les plasmas frais congelés. Ils respectent des caractéristiques définies dans un arrêté.

Les indications et les seuils transfusionnels des produits sanguins labiles sont précisés dans les recommandations de la Haute Autorité de santé. Pour la transfusion de concentrés de globules rouges, la tolérance clinique du patient et la présence d’antécédents cardiovasculaires sont les paramètres clés posant l’indication de la transfusion.

Le choix des produits sanguins labiles dépend des résultats des examens d’immuno-hématologie ainsi que du contexte clinique (sexe, âge, pathologie).

La transfusion doit être surveillée, et tout effet indésirable survenant chez un receveur mis en évidence doit être déclaré au correspondant d’hémovigilance de l’établissement de soins. On distingue des effets indésirables immédiats (d’origine immunologique, infectieuse ou de surcharge) et retardés (immunonologique, par exemple allo-immunisation érythrocytaire, non immunologique, par exemple infectieux).

L’hémovigilance est une organisation permettant de surveiller et d’évaluer les effets indésirables des produits sanguins labiles, des effets indésirables des donneurs de sang, des informations post-don et tout incident grave de la chaîne transfusionnelle.

Références
1. Décision du 1er avril 2019 fixant la liste et les caractéristiques des produits sanguins labiles article L1221-8 du code de la santé publique.
2. Décision du 10 juillet 2018 définissant les principes de bonnes pratiques prévus à l’article L.1222-12 du code de la santé publique.
3. HAS-ANSM. Transfusion de globules rouges homologues : produits, indications, alternatives. Méthode-Recommandations pour la pratique clinique. Novembre 2014.
4. HAS-ANSM. Transfusion de plaquettes : produits, indications. Méthode-Recommandations pour la pratique clinique. Octobre 2015.
5. HAS-ANSM. Transfusion de plasma thérapeutique : produits, indications. Actualisation des recommandations, 2012.
5. Habibi A, et al. Delayed hemolytic transfusion reaction in adult sickle-cell disease: presentations, outcomes, and treatments of 99 referral center episodes. American Journal of Hematology 2016 Oct;91(10):989-94.
6. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, juin 2003. Transfusion de granulocytes : produits, indications.
7. Circulaire DGS-DHOS-AFSSAPS n° 03-582 du 15 décembre 2003 relative à la réalisation de l’acte transfusionnel.
8. Arrêté du 15 mai 2018 fixant les conditions de réalisation des examens de biologie médicale d’immuno-hématologie érythrocytaire (JORF n° 0116 du 23 mai 2018).
9. Arrêté du 5 avril 2016 fixant les critères de sélection des donneurs de sang.
10. Rapport d’activité d’hémovigilance 2018. https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/L-ANSM-publie-le-rapport-d-activite-hemovigilance-2018
11. ANSM. https://www.ansm.sante.fr/Dossiers/Medicaments-derives-du-sang/ Situation-des-approvisionnements2/(offset)/0