Autorisations de mise sur le marché des nouveaux médicaments  : un constat préoccupant

Pendant des décennies, les autorisations de mise sur le marché (AMM) n’ont été octroyées qu’aux candidats-médicaments ayant apporté la preuve de leur efficacité et d’une sécurité d’emploi acceptable au regard de la gravité de la maladie ou du symptôme à traiter, autrement dit si leur balance bénéfices/risques était considérée comme globalement favorable. La démonstration de cette efficacité était fondée sur l’emploi de l’outil d’évaluation fournissant le meilleur niveau de preuve  : l’essai comparatif randomisé conduit, si possible, en double aveugle. Les quelques retraits du marché qui s’imposaient ultérieurement, en cours de commercialisation, ne provenaient que de l’affinement des connaissances de leur pharmacovigilance. Ils ne résultaient pas d’une remise en cause de leur efficacité. 

Or, depuis une vingtaine d’années, l’arrivée de candidats-médicaments constituant des promesses de progrès thérapeutiques beaucoup plus importants que ceux de naguère, et l’attente de plus en plus impatiente des malades d’en bénéficier ont poussé à privilégier la rapidité d’accès à ces progrès au détriment de la démonstration formelle d’une balance bénéfices/risques favorable, laquelle réclame davantage de moyens mais surtout de temps. Cette situation, qui favorise la prise en compte d’espoirs prématurés parfois inconsidérés, relayés par les médias et les réseaux sociaux, se montre propice à un accommodement préoccupant des agences d’enregistrement avec les exigences méthodologiques élémentaires nécessitées par une évaluation rigoureuse. 

En France comme ailleurs, des associations de patients soutenues dans leurs démarches par des leaders d’opinion, des firmes pharmaceutiques, des sociétés savantes et des équipes médicales sensibles aux situations de détresse thérapeutique stigmatisent la sévérité des évaluations classiques des médicaments et la longueur inacceptable des délais imposés pour leur approbation par les instances officielles. Elles considèrent le recours à ces évaluations comme un frein à l’accès aux « innovations », avec la perte de chance qui s’ensuivrait pour les malades susceptibles d’en bénéficier. Elles posent la question de savoir si l’emploi de l’actuelle méthode d’évaluation fondée sur l’essai clinique comparatif randomisé en double aveugle, adapté à la mise en évidence de petits progrès thérapeutiques, est indispensable et même pertinent face à l’irruption de produits dont les effets présumés majeurs sont susceptibles de disruption dans la prise en charge des patients et ne laisseraient a priori que peu de place à l’incertitude quant à leurs effets positifs. 

Le dilemme n’est pas nouveau : vaut-il mieux mettre rapidement à la disposition des malades des médicaments insuffisamment testés ou attendre de disposer de davantage de données dans le but d’évaluer plus finement leur efficacité et leur sécurité d’emploi ? En dépit du fait que l’octroi d’une AMM classique représente une assurance sécurité, nombre de patients (et de parents d’enfants malades) revendiquent, dans le cas de maladies rares graves dénuées de traitement ou en impasse thérapeutique, le droit de décider par eux-mêmes du niveau de risque auquel ils peuvent consentir, à la condition d’en être correctement informés.

Or s’il y a lieu, pour des raisons éthiques sous forte pression sociétale, industrielle et politique (avec un zeste de démagogie), de mettre le plus tôt possible les progrès thérapeutiques présumés à la disposition des patients, encore faut-il s’assurer que de moindres exigences méthodologiques en matière de niveau de preuve, associées à une plus grande rapidité des évaluations et des approbations, ne leur nuiront pas en les exposant à des produits d’efficacité non formellement démontrée au regard d’effets indésirables délétères. Répondre plus rapidement aux espoirs des patients ne saurait justifier de brûler indûment les étapes du développement ni de se satisfaire d’un niveau de preuve trop dégradé.

Il résulte donc des pressions sociétales et de l’apparition de méthodes nouvelles d’évaluation que deux types d’AMM coexistent désormais  : le premier correspond à une situation bien établie qui veut qu’on apporte la preuve de l’efficacité clinique d’un médicament avant sa mise sur le marché  ; le second permet, lorsqu’un candidat-médicament est porteur d’espoir, de remettre la démonstration de cette preuve clinique à une date ultérieure à celle de sa mise sur le marché.

C’est ainsi que le processus de l’approbation accélérée instauré aux États-Unis par la Food and Drug Administration (FDA) à partir de 1992 et celui de l’AMM conditionnelle instauré en 2005 par la Commission européenne (après avis de l’Agence européenne des médicaments [EMA]) concernent des candidats-médicaments porteurs d’espoir dans les domaines de maladies graves et/ou rares, affectant le pronostic vital, dont le besoin médical est insuffisamment ou non couvert, comme cela a été le cas pour des thérapies géniques, des ARN interférents et des oligonucléotides antisens, mais pas seulement. Il est alors accepté que les méthodes d’évaluation de ces produits soient «  allégées  » en matière d’exigences. D’abord en ce qui concerne le type d’essai  : essai monobras non comparatif en cas de recrutement difficile,^1,2 essai dit «  basket  » en oncologie pour une revendication d’AMM agnostique indépendante du tissu ou de l’organe atteint, afin de s’adapter à la notion de traitement ciblé. Ensuite par le choix d’un critère intermédiaire et non clinique, comme critère principal d’évaluation, afin de raccourcir la durée des essais.³ Hormis lors de situations où il importe, pour des raisons de santé publique, de disposer d’urgence d’un traitement, par exemple les premiers anti-VIH ou face à la pandémie de Covid- 19, on doit regretter que le niveau de preuve de ces évaluations «  allégées  » étant dégradé, la fiabilité de leurs résultats dépende alors largement du niveau d’efficacité, indiscutable ou marginal, des produits testés. Il est demandé aux laboratoires pharmaceutiques, en contrepartie de ces «  facilités  », de produire, dans les années qui suivent, des résultats d’essais dits de confirmation démontrant (enfin  !) formellement l’efficacité clinique de leurs produits. Or il s’avère, aux États-Unis comme en Europe, que de telles études ne sont pas toujours réalisées et que, quand elles le sont, elles échouent dans un pourcentage de cas non négligeable à fournir cette preuve clinique.^4 - 6 La question qui se pose alors est de savoir s’il est bien raisonnable de maintenir sur le marché des médicaments qui n’ont pas pu réellement prouver leur efficacité clinique.^5,7 Pour les seules années 2023 et 2024, l’EMA a, par exemple, recommandé à la Commission européenne le retrait du marché de quatre médicaments de maladies rares (bélantamab mafodotine dans le myélome, crizanlizumab dans la prévention des crises vaso-occlusives de la drépanocytose, ataluren dans la maladie de Duchenne, acide obéticholique dans la cholangite biliaire primitive) aux motifs d’inefficacité ou de balance bénéfice/risque défavorable, ce qui en dit long sur la fiabilité des AMM conditionnelles qui leur avaient été octroyées. Et, pour l’un d’eux (ataluren), dont l’AMM conditionnelle datait de 2014, le retrait du marché n’est intervenu qu’en 2025  !⁸

Il n’y a donc pas lieu de s’étonner si, face aux enjeux sécuritaires résultant de ces accommodements avec la rigueur, de très nombreuses prises de position stigmatisent depuis des années dans la littérature internationale les risques d’octroi d’autorisations inappropriées mais aussi le danger qu’il y aurait à recourir en routine aux nouvelles procédures d’évaluation lorsqu’il n’existe aucune raison impérative de le faire.⁹ Or ce danger s’est concrétisé.

En effet, si les dispositifs de l’approbation accélérée (États-Unis) et de l’AMM conditionnelle (Union européenne) constituent, en théorie, un compromis acceptable entre la prise en compte de l’espoir suscité par l’arrivée d’innovations de rupture et les exigences scientifiques nécessaires à la protection des patients qui y sont exposés, la pratique révèle que ce compromis a été trop fréquemment dévoyé au profit de progrès minimes ou même d’absence de progrès dans des maladies n’engageant pas le pronostic vital. C’est le cas du choix délibéré d’études monobras par certaines firmes pour évaluer des candidats-médicaments de maladies non rares où des essais comparatifs auraient pu être réalisés sans problème de recrutement, comme on a pu le constater pour le traitement de certains cancers.^1,10 C’est aussi le cas du recours à des critères intermédiaires non ou mal corrélés aux critères cliniques (morbidité, mortalité, qualité de vie) qu’ils étaient censés remplacer, par exemple la quantité de plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer ou la survie sans progression au lieu de la survie globale dans la plupart des cancers.^3,11,12 C’est enfin le cas de procédures d’examen accélérées (voire précipitées) par les instances d’enregistrement dans des domaines où les conditions de ce type d’option (gravité de la maladie, urgence à traiter) ne sont nullement remplies, comme c’est le cas aux États-Unis pour des candidats-médicaments considérés comme prioritaires en matière de sécurité nationale ou du fait de leur production américaine.

De telles dérives ont de quoi inquiéter. D’une part, évaluer trop vite fait courir le risque d’évaluer moins bien  ; d’autre part, les procédures envisageables en cas de circonstances exceptionnelles ne devraient certainement pas devenir d’usage routinier.⁹ Il importe donc de trouver un équilibre entre évaluation accélérée, maîtrise du degré d’incertitude et estimation des risques, sachant que le respect dû aux patients et la garantie de leur sécurité ne sauraient être négociables.^9,13 Il serait hautement souhaitable que, dans ce domaine, la science garde la main et que le paradigme actuel de la médecine fondée sur les preuves, l’evidence-based medicine, ne cède pas la place au paradigme de la hope-based medicine.¹⁴