Si les experts s’accordent sur l’intérêt d’administrer une 3e dose de vaccin, au moins 6 mois après la primovaccination complète, chez les personnes âgées et à risque de forme grave (ce qui est en ligne avec les recommandations actuelles de la HAS), sa généralisation à toute la population – promue par Pfizer et Israël – ne fait pas consensus. Analyse de cette controverse à la lumière des dernières données.

 

En faveur du rappel : l’expérience israélienne

Face à une augmentation des cas de Covid, y compris des formes sévères – reflétant la grande contagiosité du variant delta, le relâchement des restrictions et un déclin apparent de la protection conférée par les vaccins administrés au début de l’hiver –, Israël a lancé sa campagne de rappel fin juillet : une 3e dose (« boost ») de vaccin Pfizer était possible pour toutes les personnes à risque et pour celles de 60 ans ; aujourd’hui, toute personne de plus de 12 ans peut en bénéficier. Selon le gouvernement israélien, cette stratégie a permis au pays de limiter les cas graves lors de la quatrième vague épidémique liée au variant delta.

Les données ont été publiées dans deux études en vie réelle parues dans le New England Journal of Medicine. La première, concernant plus de 1,1 million de personnes de plus de 60 ans complètement vaccinées, a comparé le taux d’infections confirmées et celui de formes graves chez les personnes ayant reçu le boost depuis plus de 12 jours et celles qui n’ont pas reçu cette 3e injection.

Les résultats montrent que le taux d’infection Covid confirmée était plus faible – d’un facteur 11,3 – dans le groupe ayant reçu un rappel. Le taux d’infections graves était également inférieur, diminué d’un facteur 19,5. Selon les auteurs, la 3e dose éviterait 86,6 infections toutes formes confondues pour 100 000 patients la recevant, et 7,5 formes sévères (toujours pour 100 000 patients) ; la protection supplémentaire accordée est donc beaucoup plus marquée contre les formes légères à modérées que contre les formes sévères.

Ces résultats sont cohérents avec les données immunologiques : les anticorps neutralisants induits après un schéma vaccinal complet baissent au cours du temps et le boost est capable de les « remonter ». En effet, Pfizer a montré, dans une étude toujours publiée dans le NEJM, que la 3e dose augmente significativement l’activité neutralisante du sérum par rapport à celle obtenue après la 2e dose, y compris contre les variants (de 15 à 20 fois pour le variant bêta ; de 5 à 12 fois pour le delta).

Les arguments « contre »

La nécessité d’un « boost pour tous », promue par Pfizer et les autorités israéliennes, ne fait pourtant pas consensus.

Les arguments éthiques sont indiscutables : l’OMS ne cesse de répéter qu’elle est fermement opposée à ce que les pays riches donnent une troisième série de vaccins aux personnes en bonne santé entièrement vaccinées, pointant les faibles couvertures vaccinales en Afrique et les inégalités d’accès aux vaccins.

Mais des incertitudes scientifiques demeurent aussi, au point qu’aux États-Unis, malgré l’annonce faite par Joe Biden il y a un mois d’une campagne de rappel pour tous les adultes à partir du 20 septembre, le Comité consultatif de la Food and Drug Administration a rejeté cette stratégie de masse, se prononçant pour limiter l’administration d’une troisième dose du vaccin Pfizer à tous les Américains de plus de 65 ans ou à risque de forme sévère et au personnel soignant (comme c’est le cas en France). Pour quelles raisons ?

Tout d’abord, les données d’Israël ne sont pas forcément superposables à celles des autres pays. Aujourd’hui, son taux de vaccination plafonne – 64 % de sa population a reçu au moins deux doses – le plaçant derrière une trentaine d’autres pays. De plus, il a utilisé un protocole de vaccination homogène (uniquement Pfizer, un intervalle de 3 semaines entre les deux doses), ce qui n’est pas le cas par exemple de la Grande-Bretagne, qui a pratiqué un intervalle de 8 à 12 semaines, certaines études suggérant une efficacité plus « durable » de ces schémas.

Selon David Dowdy, épidémiologiste à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, l’incidence toujours élevée de Covid en Israël indique que la dose de rappel, même si elle va réduire au moins temporairement les cas symptomatiques, ne suffit pas à contrôler la pandémie de manière significative parce que la grande majorité des infections se produit aujourd’hui chez les personnes non vaccinées.

Quant à une possible baisse de l’efficacité vaccinale avec le temps, elle n’a pas été évaluée par des essais randomisés mais par des études observationnelles ayant d’importants biais méthodologiques. Par exemple, une efficacité apparemment réduite chez les personnes vaccinées pourrait être observée parce que les sujets à haut risque d’exposition (ou de complications, ou immunodéprimés) ont été prioritaires dans la campagne de vaccination.

De plus, la diminution des titres d’anticorps neutralisants au fil du temps n’est pas nécessairement prédictive d’une baisse de l’efficacité du vaccin, et la diminution de la protection contre une maladie bénigne ne signifie pas forcément une réduction de l’efficacité contre une forme grave ; en effet, celle-ci est médiée aussi par des réponses immunitaires mémoire et cellulaire, qui sont généralement de plus longue durée (alors que les réponses humorales sont de courte durée pour certains vaccins).

À ce jour, même si l’efficacité du vaccin contre les maladies symptomatiques semble diminuer avec le temps, aucune de ces études n'a fourni de preuves crédibles d’une baisse substantielle de la protection contre les maladies graves. Par exemple, d’après une étude récente de Public Health England (sur 1,5 million de personnes vaccinées), le taux de protection contre l’infection (toutes formes confondues) était significativement diminué 5 mois après la 2e dose (efficacité de 69,7 % pour Pfizer), alors que l’efficacité contre les formes graves restait élevée (92,7 % contre les hospitalisations et 90,4 % contre le décès).

De plus, la diminution concernait essentiellement les personnes âgées et celles ayant des comorbidités, ce qui est cohérent avec les recommandations de réserver le boost pour ces populations fragiles.

Par ailleurs, des experts internationaux signataires d’une tribune parue dans le Lancet considèrent qu’il est essentiel de démontrer l'éventuel intérêt d’une dose de rappel généralisée avant de déployer sa mise en œuvre : « Bien que l’idée de réduire davantage le nombre de cas de Covid en renforçant l’immunité chez les personnes vaccinées soit tentante, toute décision de le faire doit être fondée sur des preuves et tenir compte des avantages et des risques individuels et collectifs ».

Or plusieurs interrogations restent encore sans réponse.

Quelle est la durée de protection conférée par le boost ? Un effet protecteur à très court terme n’impliquerait pas nécessairement un bénéfice significatif à long terme car, on le répète, les non vaccinés restent les principaux moteurs de la transmission et sont eux-mêmes les plus exposés au risque de maladie grave.

Quelle est sa tolérance ? Malgré les données rassurantes annoncées par Pfizer, on peut craindre une augmentation des effets secondaires lors d’une 3e dose, notamment chez les jeunes (myocardites…) ou chez les personnes ayant reçu des schémas « hétérologues » (2 vaccins différents) ou avec des intervalles « allongés » entre les deux doses, pour lesquels les données sont inexistantes…

Quelle est la dose optimale ? Le délai optimal de l’injection ? Le bonne « composition » du boost ? L’effet serait plus durable si le vaccin de rappel était conçu pour correspondre aux principaux variants en circulation, comme on fait pour la grippe, ou capable d’induire une réponse immunologique plus large contre d’autres antigènes viraux…

Toutes ces questions méritent des études rigoureuses.

Cinzia Nobile, La Revue du Praticien

Pour en savoir plus :

Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel.  N Engl J Med 15 septembre 2021.

Falsey AR, Frenck RW Jr, Walsh EE, et al. SARS-CoV-2 Neutralization with BNT162b2 Vaccine Dose 3.  N Engl J Med 15 septembre 2021.

Vaccination Covid : kit de survie pour le MG.  Rev Prat (en ligne) 21 septembre 2021.

Madman M. Israel’s struggles to contain COVID-19 may be a warning for other nations.  Science 21 septembre 2021.

Andrews N, Tessier E, Stowe J, et al. Vaccine effectiveness and duration of protection of Comirnaty, Vaxzevria and Spikevax against mild and severe COVID-19 in the UK.  medRxiv 21 septembre 2021.

Krause PR, Fkeming TR, Peto R, et al. Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses.  The Lancet 13 septembre 2021.

Nobile C. Cas graves de Covid chez les vaccinés : comment interpréter les chiffres ?  Rev Prat (en ligne) 17 septembre 2021.

Figures et tableaux