[Covid] 3e dose pour tous : ce n’est pas la panacée !

Si les experts s’accordent sur l’intérêt d’administrer une 3^e dose de vaccin, au moins 6 mois après la primovaccination complète, chez les personnes âgées et à risque de forme grave (ce qui est en ligne avec les recommandations actuelles de la HAS), sa généralisation à toute la population – promue par Pfizer et Israël – ne fait pas consensus. Analyse de cette controverse à la lumière des dernières données.

Face à une augmentation des cas de Covid, y compris des formes sévères – reflétant la grande contagiosité du variant delta, le relâchement des restrictions et un déclin apparent de la protection conférée par les vaccins administrés au début de l’hiver –, Israël a lancé sa campagne de rappel fin juillet : une 3^e dose (« boost ») de vaccin Pfizer était possible pour toutes les personnes à risque et pour celles de 60 ans ; aujourd’hui, toute personne de plus de 12 ans peut en bénéficier. Selon le gouvernement israélien, cette stratégie a permis au pays de limiter les cas graves lors de la quatrième vague épidémique liée au variant delta.

Les données ont été publiées dans deux études en vie réelle parues dans le New England Journal of Medicine. La première, concernant plus de 1,1 million de personnes de plus de 60 ans complètement vaccinées, a comparé le taux d’infections confirmées et celui de formes graves chez les personnes ayant reçu le boost depuis plus de 12 jours et celles qui n’ont pas reçu cette 3^e injection.

Les résultats montrent que le taux d’infection Covid confirmée était plus faible – d’un facteur 11,3 – dans le groupe ayant reçu un rappel. Le taux d’infections graves était également inférieur, diminué d’un facteur 19,5. Selon les auteurs, la 3e dose éviterait 86,6 infections toutes formes confondues pour 100 000 patients la recevant, et 7,5 formes sévères (toujours pour 100 000 patients) ; la protection supplémentaire accordée est donc beaucoup plus marquée contre les formes légères à modérées que contre les formes sévères.

Ces résultats sont cohérents avec les données immunologiques : les anticorps neutralisants induits après un schéma vaccinal complet baissent au cours du temps et le boost est capable de les « remonter ». En effet, Pfizer a montré, dans une étude toujours publiée dans le NEJM, que la 3e dose augmente significativement l’activité neutralisante du sérum par rapport à celle obtenue après la 2e dose, y compris contre les variants (de 15 à 20 fois pour le variant bêta ; de 5 à 12 fois pour le delta).

Mais des incertitudes scientifiques demeurent aussi, au point qu’aux États-Unis, malgré l’annonce faite par Joe Biden il y a un mois d’une campagne de rappel pour tous les adultes à partir du 20 septembre, le Comité consultatif de la Food and Drug Administration a rejeté cette stratégie de masse, se prononçant pour limiter l’administration d’une troisième dose du vaccin Pfizer à tous les Américains de plus de 65 ans ou à risque de forme sévère et au personnel soignant (comme c’est le cas en France). Pour quelles raisons ?

Tout d’abord, les données d’Israël ne sont pas forcément superposables à celles des autres pays. Aujourd’hui, son taux de vaccination plafonne – 64 % de sa population a reçu au moins deux doses – le plaçant derrière une trentaine d’autres pays. De plus, il a utilisé un protocole de vaccination homogène (uniquement Pfizer, un intervalle de 3 semaines entre les deux doses), ce qui n’est pas le cas par exemple de la Grande-Bretagne, qui a pratiqué un intervalle de 8 à 12 semaines, certaines études suggérant une efficacité plus « durable » de ces schémas.

Selon David Dowdy, épidémiologiste à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, l’incidence toujours élevée de Covid en Israël indique que la dose de rappel, même si elle va réduire au moins temporairement les cas symptomatiques, ne suffit pas à contrôler la pandémie de manière significative parce que la grande majorité des infections se produit aujourd’hui chez les personnes non vaccinées.

Quant à une possible baisse de l’efficacité vaccinale avec le temps, elle n’a pas été évaluée par des essais randomisés mais par des études observationnelles ayant d’importants biais méthodologiques. Par exemple, une efficacité apparemment réduite chez les personnes vaccinées pourrait être observée parce que les sujets à haut risque d’exposition (ou de complications, ou immunodéprimés) ont été prioritaires dans la campagne de vaccination.

De plus, la diminution des titres d’anticorps neutralisants au fil du temps n’est pas nécessairement prédictive d’une baisse de l’efficacité du vaccin, et la diminution de la protection contre une maladie bénigne ne signifie pas forcément une réduction de l’efficacité contre une forme grave ; en effet, celle-ci est médiée aussi par des réponses immunitaires mémoire et cellulaire, qui sont généralement de plus longue durée (alors que les réponses humorales sont de courte durée pour certains vaccins).

À ce jour, même si l’efficacité du vaccin contre les maladies symptomatiques semble diminuer avec le temps, aucune de ces études n'a fourni de preuves crédibles d’une baisse substantielle de la protection contre les maladies graves. Par exemple, d’après une étude récente de Public Health England (sur 1,5 million de personnes vaccinées), le taux de protection contre l’infection (toutes formes confondues) était significativement diminué 5 mois après la 2^e dose (efficacité de 69,7 % pour Pfizer), alors que l’efficacité contre les formes graves restait élevée (92,7 % contre les hospitalisations et 90,4 % contre le décès).

Par ailleurs, des experts internationaux signataires d’une tribune parue dans le Lancet considèrent qu’il est essentiel de démontrer l'éventuel intérêt d’une dose de rappel généralisée avant de déployer sa mise en œuvre : « Bien que l’idée de réduire davantage le nombre de cas de Covid en renforçant l’immunité chez les personnes vaccinées soit tentante, toute décision de le faire doit être fondée sur des preuves et tenir compte des avantages et des risques individuels et collectifs ».

Quelle est sa tolérance ? Malgré les données rassurantes annoncées par Pfizer, on peut craindre une augmentation des effets secondaires lors d’une 3^e dose, notamment chez les jeunes (myocardites…) ou chez les personnes ayant reçu des schémas « hétérologues » (2 vaccins différents) ou avec des intervalles « allongés » entre les deux doses, pour lesquels les données sont inexistantes…