Dengue : première prophylaxie orale

Avec ses plus de 14 millions de cas et 10 000 morts en 2024, la dengue (causée par le virus à ARN Orthoflavivirus denguei) est en progression préoccupante grâce à plusieurs facteurs favorisants :

• réchauffement climatique favorisant l’expansion de ses vecteurs, les moustiques du genre Aedes ;
• accroissement de la population urbaine exposée à ces derniers ;
• augmentation des voyages et des migrations, avec l’essor des transports internationaux.

L’Hexagone est un des nouveaux territoires de la dengue : un premier foyer autochtone a été identifié en 2023, suivi dès 2024 par 11 foyers totalisant 83 cas.

Si dans 50 à 90 % des cas, la maladie est asymptomatique ou paucisymptomatique (avec rétablissement dans les 2 semaines), dans moins de 5 % des cas symptomatiques, la maladie évolue vers une forme sévère voire mortelle. La grossesse et certaines pathologies (immunodépression, drépanocytose, diabète, HTA compliquée, insuffisance rénale, affections cardiopulmonaires chroniques, etc.) peuvent augmenter le risque de forme sévère.

Un vaccin existe : Qdenga, vaccin vivant atténué recommandé en France dans les territoires français d’Amérique (Antilles et Guyane), ainsi qu’à Mayotte et à La Réunion, chez les personnes de 17 à 60 ans avec comorbidités et les enfants de 6 à 16 ans avec antécédent de dengue. Il reste toutefois contre-indiqué chez les sujets immunodéprimés et les femmes enceintes et allaitantes – pourtant vulnérables en cas de forme sévère.

Par rapport au vaccin vivant atténué, une prophylaxie orale aurait l’avantage de pouvoir être donnée à ces personnes à risque ; de plus, sa protection antivirale, d’apparition plus rapide que celle fournie par la vaccination, pourrait être pertinente pour les voyageurs qui s’aventurent en zone d’endémie ou pour stopper un début d’épidémie en traitant rapidement les cas contacts.

Le mosnodenvir pourrait-il jouer ce rôle prophylactique ? Aussi connu sous le doux sobriquet JNJ- 4281802, cet antiviral efficace contre les 4 sérotypes de la dengue a été présenté en 2023 dans Nature . Il agit en inhibant l’interaction entre les protéines virales NS3 et NS4B, nécessaire à la réplication virale.

Après un essai de phase 1 confirmant sa sécurité, un essai de phase 2a a donc été mené par une équipe américano-belge pour évaluer l’activité antivirale prophylactique du mosnodenvir, sa sécurité et son profil pharmacocinétique à différentes doses chez des participants sains, dans un modèle d’infection humaine contrôlée (par rDEN3Δ30, une souche virale atténuée naturelle).

Les sujets sains enrôlés l’ont été dans deux institutions aux États-Unis, la Johns Hopkins School of Public Heath et l’Université du Vermont. Ils avaient 18 à 55 ans, étaient confirmés séronégatifs aux virus de la dengue et du Zika avant l’inclusion, et n’avaient pas voyagé dans une région d’endémie ni reçu de vaccin vivant atténué de la dengue dans les 4 semaines précédentes.

Cet essai randomisé en double aveugle contre placebo comportait 4 bras  :

• N = 6 personnes dans le groupe faible dose (40 mg/jour de dose de charge du jour - 5 au jour - 1 avant l’injection de rDEN3Δ30 ; puis 10 mg/jour en maintenance [jour 1 à jour 21 de l’infection par rDEN3Δ30]) ;
• N = 6 personnes dans le groupe dose moyenne (200 mg/jour de dose de charge, puis 50 mg/jour en maintenance) ;
• N = 11 personnes dans le groupe dose élevée (600 mg/jour de dose de charge, puis 200 mg/jour en maintenance) ;
• N = 8 dans le groupe placebo.

Tous ont été suivis jusqu’au jour 85 après injection du virus atténué (soit 64 jours après la dernière dose de maintenance). Le critère de jugement principal était la charge virale, évaluée via la quantité d’ARN de DENV- 3 (sérotype 3 du virus de la dengue) sur les 29 jours post-administration. Les critères secondaires comportaient les effets indésirables liés à la vaccination, ou encore la présence de nouveaux variants génétiques de la dengue (indiquant l’apparition potentielle de résistances au mosnodenvir).

Les résultats ont été publiés le 26 novembre 2025 dans le NEJM. 29 personnes ont été incluses dans les analyses d’efficacité (une personne du groupe haute dose a notamment quitté l’essai à cause d’une photosensibilité modérée attribuée à la vaccination). Les personnes ayant reçu une haute dose de mosnodenvir avaient une charge virale significativement (p  0,001) moindre (2,98 log₁₀ copies/mL/28 jours ; IC 90 % = [2,38 ; 3,59]) que dans le groupe placebo (5,01 [4,40 ; 5,62] log₁₀ copies/mL/28 jours dans le groupe placebo). L’activité du mosnodenvir, évaluée par la charge virale du virus, était dose-dépendante.

Le pourcentage de participants sans signes d’infection (c’est-à-dire avec un niveau indétectable d’ARN viral durant les 29 jours post-infection) était de 0 % dans les groupes placebo et faible dose, de 17 % dans le groupe dose moyenne (1 sujet sur 6) et de 60 % dans le groupe dose élevée (6 personnes sur 10).

La prise de mosnodenvir n’a pas été associée à des événements indésirables graves (grade 3). Les effets indésirables rapportés étaient légers (grade 1) ou modérés (grade 2), ont concerné de la même manière les différents groupes traités (et se retrouvaient dans le groupe placebo) ; ils se sont résolus rapidement sans complications.

Des mutations du virus sont apparues chez tous les patients traités, mais chez aucun des patients placebo. Pour autant, elles n’étaient pas associées à des symptômes plus sévères.

Les auteurs concluent que cet essai de phase 2a, associées aux données précliniques, justifie la poursuite du développement de ce médicament et la réalisation d’une étude de phase 2 de terrain. De même, un éditorial paru dans le NEJM voit dans cette recherche « une avancée décisive dans le développement d’un antiviral contre la dengue », malgré « des questions clés » qui restent en suspens : son éventuelle efficacité curative s’il est pris en tout début d’infection, son utilité en zone endémique et la question de l’apparition de résistances. « La communauté scientifique pourrait être plus proche que jamais d’un traitement tant attendu », s’enthousiasme-t-il.

Pourtant, cette réussite scientifique n’est pas suffisante pour relancer le développement du mosnodenvir, en pause depuis octobre 2024. Le géant pharmaceutique américain Johnson & Johnson avait alors annoncé l’arrêt de l’étude de phase 2 de terrain précédemment mentionnée, dont les premiers résultats publiés sur la plateforme clinicaltrials.gov sont pourtant prometteurs (sur 265 sujets prenant une haute dose de mosnodenvir, aucun n’a développé de symptômes de dengue). En cause ? Une réorientation stratégique du groupe, sur fond de rentabilité attendue insuffisante dans le domaine de la dengue et plus largement, dans les maladies infectieuses.

Malgré l’absence actuelle de racheteurs trouvés pour le mosnodenvir, les chercheurs du domaine gardent espoir que le développement de l’antiviral soit relancé prochainement – sans compter que d’autres médicaments ciblant la dengue sont en développement. EYU 688 (Novartis), au mode d’action voisin du mosnodenvir, est testé en phase 2 jusqu’à fin 2026 en zone d’endémie comme traitement d’une dengue rapidement diagnostiquée ; un anticorps monoclonal (Serum Institute of India) est en cours d’étude (phase 3) en Inde comme traitement prophylactique protégeant de la dengue plusieurs mois après une seule dose.