Effet yoyo après l’arrêt des aGLP- 1 ?

Alors que les analogues de l’incrétine glucagon-like peptide- 1 (aGLP- 1) révolutionnent la lutte contre l’obésité, la question de la persistance de leurs effets dans le temps se pose. Si les principaux essais randomisés indiquent une perte de poids de l’ordre de 10 - 20 % (selon les molécules) après des mois voire plus d’une année de traitement, leurs protocoles comprennent souvent une médication continue pendant toute l’investigation. Mais qu’advient-il au long cours pour ceux qui arrêtent les aGLP- 1 ? Des chercheurs chinois ont tenté d’y répondre par une méta-analyse, dévoilée le 22 juillet 2025 dans BMC Medicine . Avec ce travail, les auteurs avaient pour objectif plus large d’explorer les conséquences à long terme des médications anti-obésité sur le poids, notamment une fois leur prise interrompue.

Les auteurs ont retenu des essais randomisés contrôlés incluant des adultes, et parus jusqu’en mars 2024. L’intervention médicamenteuse pouvait être un aGLP- 1 simple (comme le sémaglutide ou le liraglutide, recommandés dans certains types d’obésité par la HAS en deuxième intention), un double analogue du GLP- 1 et du GIP (comme le tirzépatide, aussi recommandé en 2^e ligne), un double analogue du GLP- 1 et du glucagon (comme le mazdutide, nouvelle molécule à prise hebdomadaire qui a fait l’objet d’un récent essai de phase 3 positif en mai 2025 dans le NEJM), l’orlistat (disponible en France, mais non recommandé), ou bien la lorcasérine, le bimagrumab, les association naltrexone-bupropion et phentermine-topiramate (non disponibles en France). Selon les essais inclus, le groupe contrôle comportait des patients prenant un placebo (8 études), un autre principe actif (2 études : insuline glargine, ou metformine) ou suivant un programme avec régime et sport (1 étude). L’intervention devait durer plus de 4 semaines, de même que le suivi après son arrêt. En tout, les essais inclus devaient s’étendre sur plus de 24 semaines et renseigner le changement de poids – aussi bien pendant le traitement par rapport à l’inclusion, qu’après l’arrêt du médicament.

Le critère de jugement principal était le changement de poids du groupe traité par rapport au groupe contrôle après arrêt du médicament – à 4, 8, 12, 20, 26 et 52 semaines. Le critère de jugement secondaire était le changement d’IMC à ces différents jalons. Les chercheurs ont aussi évalué les associations entre le changement de poids post-traitement et différentes variables : le degré d’obésité à l’inclusion (IMC  35 ou ≥ 35), le type de traitement (aGLP- 1 ou non), la perte de poids sous traitement (significative ou non). En tout, 11 études ont été incluses dans cette méta-analyse (2466 participants, 1573 dans un groupe traité et 893 dans un groupe contrôle). Un total de 7 publications concernait un aGLP- 1 – dont 3 avec liraglutide, et ensuite une par molécule : sémaglutide, exénatide (premier aGLP- 1 développé, plus commercialisé en France), beinaglutide, maritide (un analogue du GLP- 1 et antagoniste des récepteurs du GIP à prise mensuelle, en phase 3 après la publication fin juin dans le NEJM d’un essai de phase 2 positif). Quatre essais concernaient d’autres molécules (orlistat, phentermine, topiramate, bupropion).

À partir de la 8^e semaine post-arrêt du traitement, les auteurs ont rapporté une reprise de poids significative des patients traités (différence de poids moyenne par rapport aux contrôles (DPC) = 1,50 kg). Cette reprise de poids a continué jusqu’à la 20^e semaine, où elle se stabilise jusqu’à la 52^e semaine aux alentours de 2,5 kg (voir tableau). Parallèlement, l’IMC augmentait significativement au-delà de la 20^e semaine.

Les analyses stratifiées par degré d’obésité à l’inclusion indiquent que la reprise de poids n’était pas significative chez les patients ayant un plus haut IMC à l’inclusion (IMC ≥ 35), alors qu’elle l’était dans le sous-groupe de patients avec un IMC initial  35. Les patients prenant des aGLP- 1 ont expérimenté une reprise de poids significative (reprise de poids = 1,78 kg ; IC 95 % = [0,76 ; 2,80] ; p-value = 0,006 ; Ι2 = 85 % (hétérogénéité considérable)), tandis que ce n’était pas le cas chez ceux traités avec d’autres molécules. Pour les auteurs, malgré le petit nombre d’études incluses et l’hétérogénéité des traitements comparés, ces données montrent qu’une reprise de poids significative apparaît dès la 8^e semaine après l’arrêt d’un médicament contre l’obésité, et se poursuit jusqu’à la 20^e semaine, avant que la courbe ne se stabilise progressivement jusqu’à la 52ᵉ semaine. Des travaux avec un suivi à plus long terme sont nécessaires pour mieux comprendre l’effet yoyo.

Les conclusions de cette méta-analyse vont dans le même sens que celles de SURMOUNT- 4. Cet essai randomisé, paru fin 2023 dans le JAMA, a comparé, après 36 semaines de tirzépatide hebdomadaire, des patients poursuivant pendant un an ces injections, ou recevant à la place des injections placebo. En tout, 670 patients ont été randomisés (âge moyen (écart-type) = 48 (13) ans ; 71 % de femmes ; poids moyen = 107,3 (22,3) kg). N = 335 ont reçu le placebo, et les 335 restants ont continué le tirzépatide. À l’issue de cette année d’injections, les patients attribués au groupe placebo avaient regagné la moitié du poids perdu (en moyenne, 20,9 % du poids initial perdu après les 36 semaines de tirzépatide, contre 9,8 % du poids initial perdu après une année supplémentaire d’injections placebo), quand ceux continuant le tirzépatide avaient encore perdu 5 % de poids.

Afin de limiter les risques liés à l’arrêt des aGLP- 1, des médecins suisses ont récemment publié un article dans La Revue médicale suisse pour aider les praticiens à accompagner leurs patients dans l’arrêt progressif de ces molécules. D’après eux, la reprise de poids significative après arrêt des aGLP- 1 serait liée à la perturbation hormonale qui en résulte au niveau du système digestif et du tissu adipeux. Pour permettre une transition douce sans effet yoyo, les praticiens recommandent :

• en préparation du sevrage, renforcer les bonnes habitudes de vie (nutrition, activité physique régulière, gestion du stress…) pour compenser la perte des effets bénéfiques du traitement. Cela peut faire l’objet d’une démarche multidisciplinaire avec médecins, diététiciens, psychologues, spécialistes en activité physique adaptée ;
• un sevrage étalé dans le temps, avec réduction progressive de la posologie ;
• accompagner le sevrage d’un soutien psychologique, éventuellement avec un suivi professionnel (psychologue, thérapeute spécialiste des troubles du comportement alimentaire) ;
• post-sevrage, réaliser un suivi régulier pour repérer rapidement d’éventuelles difficultés (fringales, déséquilibres métaboliques), l’obésité étant une maladie chronique récidivante.

Côté britannique, le National institute for health and care excellence (NICE) – l’équivalent outre-manche de la HAS – a publié le 5 août 2025 ses premières recommandations pour accompagner les personnes ayant arrêté un traitement médicamenteux de l’obésité. Ces patients doivent :

• faire l’objet d’un suivi régulier pendant au moins un an, afin qu’ils puissent obtenir de l’aide s’ils n’arrivent pas à maintenir leur changement de poids ;
• être aidés à instaurer de nouvelles routines pour maintenir leur nouveau poids ;
• disposer de plans d’action bien rodés (de type « si… alors ») qu’ils peuvent facilement mettre en pratique s'ils ne parviennent pas à garder leur poids ;
• veiller à ce que les interventions en matière de gestion du poids encouragent les personnes à modifier leur comportement de manière durable et à prévenir une prise de poids future, en cultivant l’indépendance, un bon comportement alimentaire durable, l’activité physique et l’autogestion des patients.