Connaître la méningite de Mollaret, maladie rare dont la présentation clinique est spectaculaire, permet d’éviter des hospitalisations prolongées, des examens complémentaires et des traitements inutiles, voire délétères.

En 1944, le neurologue français Pierre Mollaret décrit des épisodes de méningites lymphocytaires récurrentes aseptiques chez trois patients1, qui alternent des phases de syndrome méningé brutal, spontanément résolutif en 1 à 3 jours, avec des intervalles libres de tout symptôme, général ou neurologique. Il nomme cette pathologie la « méningite endothélio-leucocytaire multirécurrente bénigne » ou méningite de Mollaret (MM). Bien que Mollaret suspecte une origine virale, la cause de ces méningites aseptiques récidivantes reste, à l’époque, mystérieuse. L’essor de la biologie moléculaire et l’utilisation de la PCR (Polymerase Chain Reaction), ciblée en routine sur le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans les années 90, permettront d’associer, mais pas systéma­tiquement, la méningite lymphocytaire récurrente bénigne à Herpès simplex virus de type 2 (HSV2).2, 3 La définition de la méningite de Mollaret fait alors débat ; certains auteurs regroupent sous ce terme générique les méningites récurrentes bénignes lymphocytaires idiopathiques et virales, d’autres réservent ce diag­nostic aux méningites récurrentes lymphocytaires idiopathiques. Dans la suite de notre propos, la méningite de Mollaret répondra à la première définition.

Une entité rare dont la physiopathologie est mal connue

Après un premier épisode de méningite lymphocytaire, un peu plus de 5 % des patients auront des récurrences ; pour 76 % d’entre eux, ces récurrences sont associées à la présence de HSV2 dans le LCR.3 La prévalence des méningites récurrentes à HSV2 est de 2,2/100 0004, et l’âge moyen de survenue de 40 ans, avec une nette prédominance féminine (70 %).5
Après une première méningite à HSV2, au moins 20 % des patients auront une méningite récurrente. Plus de 50 % des patients qui font une méningite à HSV2 ne rapportent aucune histoire d’herpès génital.3
La physiopathologie des méningites de Mollaret à HSV2 est mal connue. Bien que 50 % des patients ne décri­vent pas de primo-infection génitale herpétique, l’hypothèse habituel­lement avancée est celle d’une réactivation de HSV2, présent à l’état latent, et sa dissémination rétrograde à partir des chaînes ganglionnaires sensitives paravertébrales, notamment sacrées.
Les facteurs de risque de méningite récurrente à HSV2 ne sont pas parfaitement identifiés. On suspecte l’existence de variants génétiques altérant la capacité de l’hôte à maintenir la latence virale.6 Une diminution du taux d’IgG1 plasmatique a également été décrite comme associée à une augmentation de la fréquence des récurrences.7 La physiopathologie des MM idiopathiques est inconnue.

Des réactions méningées fébriles séparées par des intervalles libres

La méningite récurrente de Mollaret se présente sous la forme d’une succession de réactions méningées fébriles, spontanément et rapidement résolutives, séparées par des intervalles libres de durée très variable, de quelques mois à quelques années, sans manifestations neurologiques intercurrentes.1 Ses caractéristiques cliniques sont résumées dans le tableau 1.4 Le syndrome méningé est franc (céphalées intenses diffuses, photophobie, vomissements, hyper­esthésie et raideur de la nuque), d’apparition brutale, sans prodrome, maximal en 12 à 24 heures et dure 1 à 3 jours en moyenne. Une éruption herpétique n’est que rarement rapportée. Des myalgies et/ou arthralgies diffuses, des troubles de la conscience, des hallucinations, des crises convulsives ou une ataxie enrichissent exceptionnellement le tableau clinique.
La récupération est rapide et sans séquelle, en moins d’une semaine. Les épisodes méningés se répètent à intervalles variables, durant en moyenne 3 à 5 ans. Des récurrences sur 10 voire 30 ans ont été décrites.

Si la PCR sur le LCR est positive pour HSV2, le diagnostic est certain

La biologie sanguine est sans parti­cularité en dehors d’une possible leucopénie et/ou éosinophilie. Le LCR est non purulent. La protéinorachie est faiblement augmentée et la glycorachie souvent normale.8 Au cours des 24 premières heures, le LCR est pleiocytaire, avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles et de cellules dites de « Mollaret » (cellules mononucléées). Puis, au-delà de 24 heures, les lymphocytes prédominent. Les rares cellules de Mollaret qui persistent apparaissent sans noyau, elles sont dites « fantomatiques ».
Lorsque la PCR sur le LCR est positive pour HSV2, le diagnostic de méningite de Mollaret est certain. Herpès simplex virus de type 1 et le virus d’Epstein-Barr ont aussi été associés aux méningites récidivantes lymphocytaires.8 Lorsque la PCR est négative, le diagnostic de MM repose sur un faisceau d’arguments, résumés dans le tableau 2.9 Les cultures et les sérologies virales ne sont pas utiles au diagnostic.

De nombreuses autres causes de méningite lymphocytaire récidivante

Lorsque la PCR sur le LCR est négative pour HSV2, le diagnostic de méningite de Mollaret repose notamment sur l’exclusion des autres causes de méningite lymphocytaire récidivante, résumées dans le tableau 3.

Pas de traitement antiviral pour les récurrences

Si, face à un premier épisode de méningite à HSV2, la question du traitement par aciclovir ne se pose pas, l’introduction d’un traitement antiviral lors d’une récurrence chez l’immunocompétent ne semble pas modifier l’histoire naturelle des épisodes de méningite de Mollaret, réputée spontanément résolutive. Aucune autre classe médicamenteuse parmi celles qui sont rapportées dans la littérature (colchicine, œstrogènes, AINS, corticoïdes) n’a fait l’objet d’étude démontrant un bénéfice thérapeutique. L’inefficacité d’un traitement antiviral au long cours, en prévention des récurrences de méningites, a été démontrée par un essai contrôlé.10

Une pathologie bénigne

Contrairement à l’encéphalite liée à HSV1, dont la morbi-mortalité est bien démontrée, la méningite récurrente de Mollaret est une maladie bénigne, le plus souvent liée à une réactivation du virus HSV2, dont le diagnostic repose sur la clinique, l’examen du LCR et l’exclusion des diagnostics différentiels. Bien qu’elle survienne de façon brutale et spectaculaire, son pronostic à long terme est excellent. Aucune thérapeutique n’a apporté la preuve de son efficacité en prévention des récidives, et la fréquence des récurrences semble diminuer avec le temps.8. Connaître cette maladie permet son diagnostic précoce, afin de limiter les hospitalisations prolongées, les investigations invasives et coûteuses, tout comme l’instauration de traitements probabilistes potentiellement délétères. 

Résumé
La méningite de Mollaret
La méningite récurrente lymphocytaire bénigne, ou méningite de Mollaret (MM), est une maladie rare le plus souvent attribuée au virus HSV2. Elle concerne 20 à 30 % des patients ayant fait une première méningite à HSV2. Cette pathologie se caractérise par la récurrence de syndromes méningés francs et d’apparition brutale, d’évolution spontanément favorable, espacés d’intervalles libres de tout symptôme. La majorité des patients ne rapporte pas d’antécédent d’herpès génital. Le diagnostic repose sur la clinique et l’analyse du LCR, qui montre une méningite lymphocytaire aseptique. Une PCR positive pour HSV2 pose le diagnostic de certitude. Face à une PCR négative, le diagnostic de MM est établi après exclusion des autres causes de méningite récurrente lymphocytaire. La physiopathologie est peu connue mais serait liée à la réaction du virus HSV2, localisé dans les ganglions sacrés des neurones sensitifs à l’état latent après la primo-infection génitale. Le traitement d’un premier épisode de MM à HSV2 repose sur les antiviraux, mais aucun traitement n’a démontré son efficacité pour réduire la durée ou la fréquence des récurrences. Le pronostic est excellent, avec une tendance à la diminution spontanée de la fréquence des récurrences au cours du temps. Il est important de connaître cette pathologie afin d’éviter une errance diagnostique et la multiplication d’examens invasifs.
Références

1. Mollaret P. La méningite endothélio-leucocytaire multirécurrente bénigne. Syndrome nouveau ou maladie nouvelle. Rev Neurol 1944;76:56-7.
2. Bergtröm T. Is Mollaret’s meningitis caused by herpes simplex virus type 2? Lakartidningen 1989;86(14):1279-80.
3. Tedder DG, Ashley R, Tyler KL, Levin MJ. Herpes simplex virus infection as a cause of benign recurrent lymphocytic meningitis. Ann Intern Med 1994;121(5):334-8.
4. Kallio-Laine K, Seppänen M, Kautiainen H, Lokki ML, Lappalainen M, Valtonen V, et al. Recurrent lymphocytic meningitis positive for herpes simplex virus type 2. Emerg Infect Dis 2009;15(7):1119-22.
5. Davis LE, Guerre J, Gerstein WH. Recurrent Herpes Simplex Virus Type 2 Meningitis in elderly persons. Arch Neurol 2010;67(6):759-60.
6. Hait AS, Thomsen MM, Larsen SM, Helleberg M, Mardahl M, Barfod TS, et al. Whole-exome sequencing of patients with recurrent HSV-2 lymphocytic Mollaret meningitis. J Infect Dis 2021;223(10):1776-86.
7. Kallio-Laine K, Seppänen M, Aittoniemi J, Kautiainen H, Seppälä I, Valtonen V, et al. HLA-DRB1*01 allele and low plasma immunoglobulin G1 concentration may predispose to herpes-associated recurrent lymphocytic meningitis. Hum Immunol 2010;71(2):179-81.
8. Shalabi M, Whitley RJ. Recurrent benign lymphocytic meningitis. Clin Infect Dis 2006;43(9):1194-7.
9. Tigoulet F, Mégarbane B, Marchal P, Axler O, Brivet F. La méningite récurrente de Mollaret. Médecine thérapeutique 1999;5(9):743-7.
10. Aurelius E, Franzen-Röhl E, Glimåker M, Akre O, Grillner L, Jorup-Rönström C, et al. HSV-2 Meningitis Study GroupLong-term valacyclovir suppressive treatment after herpes simplex virus type 2 meningitis: a double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2012;54(9):1304-13.