Les infections fongiques invasives (IFI) représentent un enjeu de santé publique en France du fait de leur forte mortalité, de leur coût ainsi que du rôle des approches collectives pour leur prévention.
Identifier les patients à risque pour orienter la démarche diagnostique
Leur survenue est influencée par de nombreux facteurs individuels, comme l’âge, l’immunodépression primaire ou secondaire et les comorbidités, mais aussi populationnels, illustrés par des épidémies d’aspergillose invasive, de pneumocystose dans des structures de soins,1,2 de champignons émergents en hématologie3 ou encore des cas de mucormycoses liés à du matériel contaminé.4 La connaissance des déterminants épidémiologiques des mycoses invasives est donc importante. Identifier les patients à risque permet aux praticiens d’orienter leur démarche diagnostique. Des traitements prophylactiques existent contre l’aspergillose invasive ou la pneumocystose. Des pratiques de contrôle infectieux hospitalier (mesures d’isolement adaptées) peuvent être nécessaires. L’information aux patients peut être individualisée : des mesures de prévention peuvent être indiquées, comme éviter les activités de jardinage, les zones très poussiéreuses (sites de travaux, par exemple) ou contenant des excréments d’oiseaux et de chauves-souris, afin de limiter l’inhalation de champignons présents dans l’environnement.
L’évolution des pratiques médicales (notamment l’augmentation du recours aux biothérapies) et de la santé des populations5 (amélioration du contrôle de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine [VIH], pandémie de Covid- 19 [encadré]) est donc susceptible de modifier sensiblement l’épidémiologie de ces infections.
Épidémiologie sous haute surveillance
L’épidémiologie des mycoses invasives en France est décrite en s’intéressant plus particulièrement aux facteurs de risque actuels, aux résistances aux antifongiques ainsi qu’à leur évolution au cours des dernières années.
En France, la mission de surveillance des mycoses invasives est coordonnée par le Centre national de référence des mycoses invasives et antifongiques (CNRMA) situé à l’Institut Pasteur, à Paris. Le Réseau de surveillance des infections fongiques (RESSIF) a été mis en place en 2012 dans une vingtaine de centres français, qui représentent environ 45 % des hospitalisations en France. L’objectif du réseau est le signalement systématique, par les mycologues des centres participants, des épisodes d’infections fongiques invasives. Les données de la période 2012 - 2018 6 ainsi que celles de Bitar et al. entre 2001 et 2010 (2004 - 2010 pour l’analyse des facteurs de risque) sur les données hospitalières du programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI) aident à comprendre les changements épidémiologiques entre ces deux périodes d’études, bien que les importantes différences méthodologiques doivent inciter à comparer leurs résultats avec prudence.7
Les mycoses invasives les plus fréquentes en France sur la période 2012 - 2018 étaient, par ordre décroissant, parmi les 10 886 épisodes enregistrés par le réseau de surveillance (soit une incidence de 2,21 pour 10 000 journées d’hospitalisation) : les fongémies à levures (au premier rang desquelles Candida spp.) [5 363, 49,3 %], les pneumocystoses (2 106, 19,4 %) et les aspergilloses invasives (1 661, 15,3 %). Les autres mycoses invasives étaient nettement plus rares, parmi lesquelles les mucormycoses (314 épisodes, 2,9 %) et les cryptococcoses (255, 2,3 %). Cette estimation de l’importance relative des mycoses invasives est proche de celle observée en Suède8 ainsi que de celle sur la période 2001 - 2010 en France,7 bien que la part des cryptococcoses semble avoir diminué depuis cette dernière étude. Celles-ci représentent une part plus importante à l’échelle mondiale, du fait de leur survenue au cours de l’infection par le VIH non contrôlée.9,10 Les fongémies à levures (principalement à Candida spp.) ont vu leur incidence augmenter entre 2012 et 2018.11 L’incidence des autres infections fongiques invasives est restée stable sur la période de l’étude. La part d’infections concomitantes a augmenté au cours de la période d’étude jusqu’à toucher 5,6 % des patients en 2018, ce qui souligne l’intérêt d’un bilan exhaustif chez les patients immunodéprimés. L’âge médian était de 61,4 ans, soit une population nettement plus âgée que celle rapportée dans le PMSI (54,7 ans en moyenne).7 La mortalité à trois mois était de 38,8 %, sans évolution notable au cours de l’étude.
Facteurs de risque variables selon l’infection
Les facteurs de risque des mycoses invasives sont bien documentés.
Ce sont en premier lieu, pour les aspergilloses invasives, différentes modalités d’immunodépression, comme les hémopathies malignes (leucémie aiguë et lymphome principalement) ou les cancers solides, les transplantations d’organes solides, la prise d’immunosuppresseurs, le diabète.12,13 Dans l’étude du RESSIF, les facteurs de risque les plus fréquemment rencontrés sont, par ordre décroissant : les cancers (5 410 patients sur 10 154), avec une légère prédominance des hémopathies malignes par rapport aux cancers solides, la chirurgie récente (ce qui concerne surtout les cas de fongémie), la transplantation d’organes solides (principalement transplantation de rein, puis par ordre décroissant de foie, cœur et poumon) et l’infection par le VIH (tableau). La tendance sur la période 2012 - 2018 est à la diminution de l’importance de l’infection par le VIH alors que la part de patients diabétiques ou avec une maladie auto-immune augmente. Ces derniers ne représentaient que 1,8 % (463/25 933) des patients de l’étude du PMSI, contre 6,2 % (627/10 154) dans le RESSIF.
La pneumocystose touche, par ordre décroissant, des patients atteints d’hémopathies malignes (leucémie aiguë et lymphome principalement), de cancers solides, vivant avec le VIH et transplantés d’organes solides.13 La part des infections par le VIH dans les pneumocystoses (16,4 %) est remarquablement inférieure aux 68,2 % rapportés sur la période 2004 - 2010,7 comme pour les cryptococcoses (24,7 % versus 58,6 %), reflétant l’amélioration du contrôle immunovirologique chez les patients vivant avec le VIH entre ces deux périodes d’étude.
Les candidoses invasives ont des facteurs de risque spécifiques (lire « Candidémie : infection fongique invasive la plus fréquente en France », page 679). Les aspergilloses invasives et les mucormycoses surviennent principalement chez les patients atteints d’hémopathies malignes mais peuvent également toucher les patients transplantés d’organes solides ou diabétiques (tableau).14
La mortalité liée à la pneumocystose rapportée dans le RESSIF (25,9 %) est notablement supérieure à celle décrite dans le PMSI (9,2 %), ce qui, au-delà des différences méthodologiques, est sans doute la conséquence d’une plus faible représentation des patients vivant avec le VIH dans l’étude la plus récente, le pronostic étant considéré bien meilleur chez ces patients que dans d’autres populations immunodéprimées.15,16 La mortalité des aspergilloses invasives et des mucormycoses reste particulièrement élevée (40,6 % et 57 % respectivement).6,14
Parmi les patients atteints de maladies auto-immunes, la pneumocystose était la principale infection, devant les candidémies et les aspergilloses invasives. La polyarthrite rhumatoïde, les vascularites et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (notamment parmi les cas de fongémie) sont les principales maladies concernées, et plus de la moitié de ces patients recevaient des corticoïdes et des immunosuppresseurs (en premier lieu le méthotrexate) lors de la survenue de l’infection.17
Des facteurs de risque supplémentaires pour les infections fongiques invasives semblent émerger ces dernières années : les infections grippales et à Sars-CoV- 2 (encadré), ainsi que certaines nouvelles thérapies utilisées en hématologie comme l’ibrutinib, inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton.18,19
Traitements prophylactiques et curatifs
Des traitements prophylactiques existent pour la pneumocystose (le plus commun étant la combinaison triméthoprime-sulfaméthoxazole) ; leurs indications varient en fonction du terrain.20,21 Seuls 5,7 % des 2 106 cas de pneumocystoses de l’étude du RESSIF recevaient une prophylaxie auparavant, ce qui suggère indirectement l’efficacité de la prophylaxie.
La prophylaxie de l’aspergillose invasive concerne les patients atteints d’hémopathies malignes (principalement leucémie aiguë myéloïde et syndrome myélodysplasique) en fonction de l’écologie locale.22
Le CNRMA a publié des données synthétisant la sensibilité aux azolés des souches de Candida spp., montrant une stabilité de la prévalence des souches résistantes entre 2003 et 2018.23 L’émergence récente de Candidozyma auris (anciennement Candida auris) fait l’objet d’une attention particulière du fait d’une résistance fréquente aux azolés, avec des cas de panrésistance (y compris à l’amphotéricine B et aux échinocandines), ainsi qu’une capacité à causer des épidémies en secteur hospitalier. Les dernières données synthétisées par l’European Center for Disease Prevention and Control montrent une nette augmentation du nombre de cas en Europe entre 2014 et 2023, en particulier en Espagne, en Grèce et en Italie. La transmission y est considérée endémique, soit une circulation communautaire sans que les cas puissent être attachés à un foyer épidémique spécifique.24 La France reste encore peu concernée, mais la tendance est également à la hausse (10 cas rapportés en 2023, contre 4 au total entre 2014 et 2018). Les mesures de contrôle infectieux en secteur hospitalier sont centrales dans la stratégie de lutte contre cette émergence.26
La résistance de certaines souches d’Aspergillus spp. aux azolés (le voriconazole étant un des traitements de première intention) fait également l’objet d’une vigilance, mais leur proportion parmi les cas d’aspergillose invasive reste faible : elles représentaient 2,1 % des cas sur la période 2012 - 2018.11 Dans une étude française portant sur tous les isolats d’Aspergillus spp. (y compris hors aspergilloses invasives, qui étaient rares), les souches résistantes au voriconazole représentaient 4,1 % des isolats, avec une proportion légèrement supérieure chez les patients atteints de mucoviscidose (5 %).27
Autres facteurs favorisant les infections fongiques invasives
Les patients développant une infection fongique invasive sans facteur de risque connu peuvent avoir un déficit immunitaire primitif génétique favorisant sa survenue.28 La granulomatose septique chronique, associée à des défauts dans les sous-unités du complexe NADPH oxydase dans les phagocytes, favorise la survenue d’aspergilloses ;29 le déficit en CARD9 est responsable de candidoses invasives, de phaéohyphomycoses (notamment du système nerveux central) ou de dermatophytoses invasives ;30 le syndrome hyper-IgE, groupe de déficits immunitaires primitifs causés le plus souvent par des mutations – perte de fonction de STAT3 – se caractérise, entre autres, par des aspergilloses chroniques compliquant des dilatations des bronches kystiques.31
Certains déficits immunitaires combinés et le syndrome hyper-IgM peuvent également favoriser la survenue de pneumocystose.32
Des cryptococcoses peuvent survenir en cas de lymphopénie CD4 idiopathique ou en présence d’auto-anticorps anti-GM-CSF ou d’anticorps anti-interféron gamma. Le diagnostic doit être évoqué en l’absence de facteur prédisposant retrouvé, notamment en cas d’antécédents personnels ou familiaux d’infections sévères, notamment fongiques.33 Un avis spécialisé est nécessaire afin de préciser l’atteinte du patient et de ses apparentés, l’origine géographique, une consanguinité, et de décider des analyses immunologiques et génétiques à réaliser. Même s’il faut y penser, cette situation est rare : seulement 1 % des cas rapportés entre 2012 et 2018 au CNRMA n’avaient aucun facteur prédisposant rapporté.11
La population concernée par les infections fongiques invasives évolue
Les infections fongiques invasives restent rares mais concernent des patients dont le profil a évolué en France au cours des deux dernières décennies. Les candidémies, les pneumocystoses et les aspergilloses invasives restent les infections les plus fréquentes, mais la population concernée vieillit, le meilleur contrôle immunovirologique de l’infection par le VIH a nettement diminué le risque de pneumocystose et de cryptococcose chez ces patients et la part de patients atteints de maladies auto-immunes augmente. La mortalité reste très importante malgré l’arsenal antifongique qui se développe. Les prédispositions génétiques concernent une minorité de patients et doivent être recherchées en l’absence de facteur prédisposant évident. La résistance aux antifongiques reste rare pour les aspergilloses invasives, mais les efforts doivent être poursuivis pour limiter l’émergence de C. auris.
Impact de la pandémie de Covid- 19 sur l’épidémiologie des infections fongiques invasives
La pandémie de Covid- 19 a causé des modifications épidémiologiques notables, y compris concernant les infections fongiques invasives.
Nouvelle forme clinique d’aspergillose
La plus importante évolution concerne la description d’une nouvelle forme clinique d’aspergillose : l’aspergillose pulmonaire associée au Covid- 19 (APAC). Cette entité a été décrite principalement chez des patients hospitalisés en réanimation en raison d’un Covid- 19 sévère. L’incidence cumulative au cours d’un séjour en réanimation est estimée entre 10 et 20 %34,35 et elle est très variable selon les stratégies diagnostiques utilisées dans les études. Cette proportion pourrait même être plus élevée depuis la généralisation de la vaccination et la plus grande concentration des cas de Covid- 19 sévère chez des sujets immunodéprimés.36 Elle survient généralement pendant la deuxième semaine d’hospitalisation et est associée à une mortalité élevée variant de 42 à 54 %.34,37,38 Cependant, l’administration d’un traitement antifongique n’a pas été associée à une différence de mortalité chez ces patients.35
Au-delà des limites de l’arsenal thérapeutique, cette discordance révèle en creux la difficulté de distinguer les colonisations aspergillaires, pour lesquelles aucun bénéfice thérapeutique n’est attendu, des infections. Les critères diagnostiques utilisés en hématologie n’étant pas applicables, de nouveaux critères ont été proposés en 2020, en partie pour harmoniser les populations incluses dans les protocoles de recherche. Ils ont fait l’objet de critiques, notamment sur la nécessité d’obtenir un prélèvement par lavage bronchoalvéolaire, ce qui n’est pas toujours faisable et présente un risque d’aérosolisation, alors qu’une aspiration trachéale ou bronchique pourrait être intéressante.39 - 41 À cela s’ajoutent le manque de sensibilité dans cette population des marqueurs sériques (antigène galactomannane, PCR aspergillaire)37 et les difficultés de réalisation et d’interprétation du scanner thoracique chez ces patients.
Facteurs de sévérité
Le risque d’APAC semble plus élevé en cas de pathologie pulmonaire ou hépatique sous-jacente, d’hémopathie maligne et chez les patients ayant reçu initialement de fortes doses de corticoïdes, d’autant plus en cas de coadministration avec une biothérapie anti-IL- 6, comme le tocilizumab.38,42,43 L’APAC peut toucher des patients ne présentant pas de facteurs de risque classiques d’aspergillose invasive : les patients avec un des facteurs liés à l’hôte définis dans les recommandations sur l’aspergillose invasive, comme la neutropénie, les hémopathies malignes, la transplantation d’organes solides, les immuno-suppresseurs ou corticoïdes au long cours, ne représentaient que 19,5 % des épisodes (30/154) au cours d’une étude française de 2020, et la majorité des patients (93/154, 60,4 %) n’avaient ni facteurs d’immunodépression ni pathologie pulmonaire sous-jacente.37
Des données plus récentes montrent que les patients atteints d’APAC ont davantage de facteurs liés à l’hôte d’aspergillose invasive qu’auparavant, probablement à cause d’une plus grande prévalence d’immunodépression parmi les patients avec Covid- 19 sévère, ces patients étant globalement moins protégés par la vaccination.36 L’infection fongique pourrait être liée aux dommages de l’épithélium respiratoire par le virus, à la dysrégulation du système immunitaire ou encore aux traitements immunomodulateurs. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’éléments probants pour déterminer si les APAC sont acquises en milieu hospitalier ou communautaire. La survenue au cours de la deuxième semaine d’hospitalisation est en faveur d’une acquisition nosocomiale37, mais une étude de taille modérée des génotypes d’Aspergillus spp. n’a pas pu mettre en évidence de lien génotypique entre les souches de patients atteints d’APAC et celles présentes dans l’environnement hospitalier.44
Le traitement proposé en première ligne reste un antifongique azolé, comme le voriconazole ou l’isavuconazole.39 En comparaison, les cas d’aspergilloses post-grippales semblent être plus fréquents, plus précoces, avec une présentation scanographique plus évocatrice d’aspergillose et une positivité des biomarqueurs d’angio-invasion plus importante.45,46
Autres fongémies : candidémies, pneumocystose, mucormycose, cryptococcoses…
La littérature concernant les autres infections fongiques invasives au cours du Covid- 19 sont en faveur d’une histoire naturelle et de facteurs de risque comparables à ceux de la population générale.
Les fongémies surviennent principalement dans la troisième semaine de séjour en réanimation et sont causées en premier lieu par Candida albicans.37 Les facteurs de risque connus des candidémies sont retrouvés dans cette population, à savoir la colonisation multisite à Candida spp., le séjour prolongé en réanimation ou la présence d’un cathéter central veineux.47
Des cas de pneumocystose identifiés très tôt après l’admission en réanimation ont été rapportés37, mais ils représentent de faibles nombres par rapport aux cas d’APAC.42 Une étude coréenne a montré que l’incidence de la pneumocystose n’a pas significativement changé avec l’émergence du Covid- 19.48
Des cas de mucormycose, le plus souvent rhino-orbitaires, ont été décrits au cours du Covid- 19, dans plusieurs pays, notamment en Inde, et surtout chez des patients diabétiques ou recevant une corticothérapie. Il s’agit d’événements rares mais sévères avec une mortalité estimée à 49 %.49 Enfin des cas de cryptococcoses, fongémies, pneumonies et/ou méningoencéphalites ont été rapportés chez des patients avec un facteur favorisant sous-jacent, ayant reçu une corticothérapie et/ou une immunothérapie contre le Covid- 19, mais également des patients apparemment immunocompétents.50,51
Ainsi, la pandémie de Covid- 19 a principalement vu l’apparition d’une forme clinique d’aspergillose associée au Covid- 19. Cette entité demande encore à être mieux caractérisée, et l’approche thérapeutique optimale reste à définir.
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Dans cet article
- Identifier les patients à risque pour orienter la démarche diagnostique
- Épidémiologie sous haute surveillance
- Facteurs de risque variables selon l’infection
- Traitements prophylactiques et curatifs
- Autres facteurs favorisant les infections fongiques invasives
- La population concernée par les infections fongiques invasives évolue