Statines : des EI largement surestimés !

Médicaments de 1^re ligne dans le traitement pharmacologique des dyslipidémies, les statines font l’objet d’un consensus concernant leur grand intérêt pour réduire le risque cardiovasculaire (CV), fondé sur de grands essais randomisés contrôlés et une utilisation à grande échelle sur quelques décennies. Ainsi, on estime qu’un traitement par statine de haute intensité (par exemple, atorvastatine 40 mg/jour) mené chez 10 000 patients pendant 5 ans empêche la survenue d’évènements vasculaires majeurs chez 1 000 patients en prévention secondaire et chez 500 patients en prévention primaire.

Cependant, les EI des statines continuent à susciter la méfiance chez certains patients. En effet, malgré les évaluations scientifiques rassurantes sur les principaux EI attribués (parfois à tort) aux statines (cf. encadré ; EI musculaires, diabète, mortalité non vasculaire, cancer), les résumés des caractéristiques des produits (RCP) des statines listent un grand nombre d’EI éventuels, issus de cas cliniques ou d’études observationnelles : troubles cognitifs, dépression, troubles du sommeil, insuffisance rénale, pancréatite, etc. Il en résulte de potentiels effets nocebo , et une augmentation du risque CV chez les patients qui arrêtent le traitement pour suspicion infondée d’EI.

Pour y voir plus clair dans l’inventaire à la Prévert de ces EI, la Cholesterol treatment trialists’ Collaboration  (CTT Collaboration) s’est emparée du sujet. Fondé en 1994, ce groupe international de 150 médecins, chercheurs et statisticiens s’est donné pour mission d’analyser les effets des statines, indésirables comme bénéfiques. Il réalise à cette fin des méta-analyses de grands essais randomisés contrôlés (≥ 1 000 participants) évaluant la prise de statines à long terme (≥ 2 ans).

La CTT Collaboration a donc élaboré une revue systématique respectant ces critères au sujet des 66 EI rapportés dans les RCP britanniques des principales statines (atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine, et simvastatine), mais non investigués jusque-là (hors EI déjà évalués par la CTT Collaboration en encadré). La méta-analyse a été financée par des fonds publics et caritatifs britanniques et australiens, et la plupart de ses contributeurs n’ont pas été soutenus financièrement par l’industrie pharmaceutique, même si certains ont déclaré des liens d’intérêt avec des industriels.

Les auteurs ont évalué la survenue de ces 66 EI dans de grands essais randomisés contrôlés en double aveugle comparant prise de statines et placebo. Un EI était considéré comme potentiellement attribuable aux statines si la différence d’incidence de l’EI entre groupe sous statines et groupe sous placebo était statistiquement significative (probabilité d’un signal faux-positif  5 %, calculée par une méthode statistique visant à améliorer la détection des EI). Pour ces EI, la p-value et le rate ratio (RR) non ajustés sont indiqués.

Les résultats de cette analyse sont parus dans le Lancet le 14 février 2026. Un total de 19 essais randomisés en double aveugle ont été inclus. Un essai a évalué une statine de basse intensité, 16 essais une statine d’intensité modérée, et 2 essais une statine de haute intensité. Tous ont été publiés entre 1994 et 2016.

Ces essais ont regroupé 123 940 participants (âge moyen = 63 ans, écart-type = 9 ans ; 28 % de femmes), qui ont été suivi pendant une durée médiane de 4,5 ans (écart interquartile = [3,1 - 5,4]). 48 % des participants avaient eu une maladie vasculaire avant inclusion, et 18 % un diabète.

Seuls 4 des 66 EI rapportés dans les RCP ont été confirmés comme significativement associés à la prise de statines :

• les anomalies/élévations des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT) [excès absolu de 0,09 % patients par an dans le groupe sous statines par rapport au groupe sous placebo, correspondant à un rate ratio [RR] de 1,41 (IC95 % = [1,26 - 1,57]) et une p-value  0,0001] ;
• les autres anomalies du bilan hépatique (comportant selon les RCP des anomalies de PAL, de GGT ou d’enzymes/tests hépatiques non spécifiés) [+ 0,05 % par an sous statines vs placebo ; RR = 1,26 [1,12 - 1,41] ; p-value = 0,0001] ;
• l’altération de la composition urinaire (comportant selon les RCP protéinurie, albuminurie, microalbuminurie, leucocyturie, hématurie, anomalie urinaire non spécifiée) [+ 0,03 % par an sous statines vs placebo ; RR = 1,18 [1,04 - 1,33] ; p-value = 0,0089] ;
• les œdèmes (comportant selon les RCP œdème, œdème généralisé, œdème périphérique, œdème de la peau) [+ 0,07 % par an sous statines vs placebo ; RR = 1,07 [1,02 - 1,12] ; p-value = 0,0071].

Pour rechercher un éventuel effet dose-dépendant de ces EI, une analyse complémentaire a porté sur 4 essais randomisés contrôlés ayant comparé des statines d’intensité différente. Ces études ont inclus 30 724 participants (âge moyen = 62 ans [écart-type = 10 ans], 19 % de femmes), dont 100 % de patients ayant eu une maladie vasculaire avant inclusion et 15 % un diabète ; le suivi médian était de 5,0 ans.

À l’issue de cette évaluation, les chercheurs trouvent un effet dose-dépendant seulement pour les anomalies du bilan hépatique (dont élévation des transaminases). « Les résultats concernant l’altération de la composition urinaire et les œdèmes sont de signification clinique incertaine, précisent les auteurs. L’absence de relation dose-réponse ne soutient pas une relation causale [entre la prise de statines et ces EI, NDLR]. »

Les auteurs notent que les anomalies du bilan hépatique sous statines ne s’accompagnent pas d’une hausse des marqueurs typiques d’une pathologie hépatique obstructive, ni d’autres EI hépatiques, indiquant l’absence de séquelles hépatiques cliniquement significatives. Cependant, ils notent que « l’importance clinique de l’élévation des transaminases hépatiques reste à élucider, et fait l’objet de travaux en cours. Cette clarification a une grande importance pour préciser les guidelines de suivi des transaminases hépatiques sous statines. »

D’après les auteurs, cette étude soutient l’absence de relation causale entre la prise de statines et la vaste majorité des EI indiqués dans leurs RCP, sur la base d’une méta-analyse limitant les biais en se restreignant à de grands essais randomisés contrôlés en double aveugle de haute qualité. En conséquence, ils appellent les autorités réglementaires à réviser les RCP et à mettre à jour les informations officielles sur ces molécules, « afin que les cliniciens, les patients et le public puissent prendre des décisions éclairées en termes de balance bénéfices-risques ».

« Espérons que ces conclusions contribueront à améliorer l’observance du traitement par statines chez les patients », s’enthousiasment deux médecins extérieurs à l’étude dans un commentaire associé à la publication.