Les molécules utilisées dans le traitement médical des sarcomes diffèrent selon le type d’atteinte, la localisation et la phase concernée. La question des traitements d’entretien reste ouverte.
Traitement systémique des sarcomes osseux
Dans les deux principaux sarcomes osseux primitifs que sont les ostéosarcomes et les sarcomes d’Ewing, l’objectif principal des traitements systémiques est double : prévenir la survenue de métastases ou les contrôler quand elles existent au diagnostic et faciliter le traitement local de la tumeur primitive. Pour atteindre ces objectifs précocement dans la prise en charge de la maladie, le schéma thérapeutique débute par une chimiothérapie première, dite néoadjuvante ou d’induction, suivie du traitement local chirurgical (éventuellement associé à la radiothérapie dans les sarcomes d’Ewing), et à une chimiothérapie adjuvante, dite de consolidation. Le traitement de consolidation est adapté aux facteurs de risque de ces sarcomes osseux que sont la présence de métastases au diagnostic et la réponse histologique à la chimiothérapie néoadjuvante (pourcentage de cellules tumorales résiduelles dans la pièce opératoire de la tumeur primitive, témoignant de la chimiosensibilité de la tumeur).1
Depuis peu, se pose la question de l’intérêt d’un traitement d’entretien après la fin de la chimiothérapie de consolidation, pour prévenir la récidive le plus souvent métastatique dans la période de risque maximal de survenue, correspondant à la première année après la fin du traitement. En effet, le traitement d’un sarcome osseux – qui récidive le plus souvent de façon métastatique – a moins de chance d’être curatif, l’objectif est donc d’éviter la récidive par une thérapie de première ligne optimale.
Un autre principe fondamental dans la prise en charge des sarcomes osseux est la collaboration entre oncologues pédiatriques et médicaux, qui existe depuis les années 1990, autant dans la conception des protocoles thérapeutiques que dans les discussions de concertation pluridisciplinaires depuis l’instruction de la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) 2016 sur la prise en charge des adolescents et jeunes adultes (AJA). En effet, le pic d’incidence de ces sarcomes osseux se situe dans la période AJA, avec une prise en charge pouvant se faire en service pédiatrique ou adulte, les unités AJA étant encore peu nombreuses en France (lire le Focus « Dispositifs Sarcomes et adolescents et jeunes adultes », page 981). Cette collaboration s’étend à la prise en charge des rechutes, situation pour laquelle la France a largement participé à l’évaluation des inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKI) multicibles,2,3 seule nouvelle classe de médicaments ayant montré une efficacité en situation de récidive de sarcomes.4 Ces TKI sont actuellement introduits dans les protocoles de première ligne des sarcomes osseux, notamment en traitement d’entretien de tout sarcome osseux dans deux études françaises (REGOSTA NCT04055220 et REGOMAIN NCT02389244).
Même si les principes thérapeutiques restent les mêmes, les médicaments utilisés diffèrent selon le type histologique.
Ainsi, dans le sarcome d’Ewing, les chimiothérapies utilisées sont la doxorubicine, les alkylants (ifosfamide et cyclophosphamide), les vinca-alcaloïdes (vincristine) et l’étoposide, associées en cures alternantes de type VDC-IE (vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide, ifosfamide, étoposide).5 L’importance de la dose-intensité dès l’induction a été démontrée, avec une meilleure survie sans récidive quand les cures de VDC-IE sont administrées tous les quatorze jours par rapport à toutes les trois semaines. La dose-intensité des alkylants a aussi été explorée en consolidation avec l’utilisation de la chimiothérapie à haute dose (CHD) associant busulfan et melphalan, montrant un intérêt dans les maladies localisées avec une mauvaise réponse histologique (plus de 10 % de cellules viables résiduelles).6 En revanche, l’intérêt n’a pas été démontré dans les sarcomes d’Ewing métastatiques uniquement au niveau pulmonaire par rapport à la radiothérapie bipulmonaire en fin de chimiothérapie conventionnelle.7
Dans les formes multimétastatiques, la CHD est suivie d’un traitement d’entretien par une chimiothérapie orale métronomique* pendant deux ans.8 Le régorafénib est en cours d’évaluation, associé à la chimiothérapie d’induction en cas de maladie métastatique (essai de phase I REGO-INTER-EWING, NCT05830084). Si la tolérance est acceptable, l’efficacité de l’association sera testée comme première question du protocole européen Inter-Ewing- 1 dans l’ensemble de la population avec un sarcome d’Ewing (< 50 ans) quel que soit le statut métastatique initial. La deuxième question concernera l’optimisation de la radiothérapie et la troisième, celle d’un traitement d’entretien par une chimiothérapie métronomique associant vinorelbine et cyclophosphamide.
Dans l’ostéosarcome, les cinq chimiothérapies efficaces en première intention sont le méthotrexate, la doxorubicine, le cisplatine, l’ifosfamide et l’étoposide. Une association d’au moins trois de ces molécules est nécessaire pour un contrôle de la maladie. L’association la plus fréquente dans le monde est le MAP (méthotrexate, doxorubicine, cisplatine).9 En France, pour prendre en compte les toxicités aiguës et à long terme, différentes entre les populations pédiatriques et adultes, les chimiothérapies sont ajustées à l’âge au diagnostic, en plus d’être adaptées en consolidation aux facteurs de risque.
Pour les patients âgés de moins de 25 ans, une chimiothérapie de type M-EI (méthotrexate, étoposide, ifosfamide), avec l’utilisation de doxorubicine et cisplatine (AP), est indiquée en cas de mauvaise réponse.10 Cette stratégie permet d’éviter l’utilisation d’anthracycline et de cisplatine chez environ 38 % des patients et ainsi les risques à long terme de cardiotoxicité et d’ototoxicité.
Pour les adultes à partir de 18 ans, la chimiothérapie utilisée en induction est sans méthotrexate, fondée sur une alternance API-AI (doxorubicine, cisplatine, ifosfamide), afin d’éviter la néphrotoxicité et la neurotoxicité aiguë du méthotrexate.11 En postopératoire, l’association EI (étoposide, ifosfamide) est utilisée chez les patients à haut risque.
Malgré des philosophies de traitement différentes, la collaboration entre oncologues pédiatriques et médicaux a permis de poser des questions communes d’addition de nouvelles molécules agissant principalement sur le micro-environnement de la tumeur, comme l’acide zolédronique (protocole SO2006, essai négatif)12 ou le mifamurtide (protocole sarcome 13, en cours d’analyse).13 En outre, l’introduction de nouveaux facteurs pronostiques est indispensable pour changer la façon de traiter ce cancer et améliorer la survie, qui n’évolue pas depuis plusieurs décennies. Le prochain protocole européen, FOSTER-CabOS (EU CT No : 2023 - 505575 - 69 - 00), testera le cabozantinib en traitement d’entretien, randomisé contre placebo, avec comme facteur de minimisation une nouvelle signature transcriptomique G1/G2 fondée sur le micro-environnement tumoral de l’ostéosarcome.14
En France, les oncologues pédiatriques et médicaux spécialisés dans les sarcomes osseux collaborent au sein du GROUPOS, groupe de travail pluridisciplinaire des experts des tumeurs osseuses, issu de la Société française de lutte contre les cancers de l’enfant (SFCE) et du Groupe sarcome français-Groupe d’étude des tumeurs osseuses (GSF-GETO). À l’échelle européenne, deux consortiums existent, l’Euro Ewing consortium (EEC) et Fight OsteoSarcoma Through European Research (FOSTER). Ces partenariats sont essentiels pour faire évoluer la prise en charge au diagnostic mais aussi à la rechute.
Traitement médical des sarcomes des tissus mous
Les sarcomes pédiatriques comme les rhabdomyosarcomes ne sont pas abordés dans cette partie.
Plusieurs traitements médicaux ont démontré leur efficacité dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous, essentiellement des chimiothérapies mais également certaines thérapies ciblées. Les anthracyclines restent les molécules de référence dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous, que ce soit à la phase (néo)adjuvante ou métastatique.15 À la phase métastatique, la doxorubicine est indiquée en première ligne en monothérapie selon les recommandations ESMO-EURACAN, avec une efficacité néanmoins modeste, des taux de réponse objective autour de 10 % et une médiane de survie sans progression de quatre mois et demi. Les schémas associant la doxorubicine à l’ifosfamide permettent d’augmenter le taux de réponse et la médiane de survie sans progression mais sans impact sur la survie globale, et au prix d’une toxicité plus importante ; ces bithérapies sont donc réservées aux patients en bon état général pour lesquels on souhaite diminuer de manière significative la masse tumorale, soit pour mieux contrôler les symptômes, soit pour envisager un traitement local. Une étude évaluant l’ajout de trabectédine à la doxorubicine dans les léiomyosarcomes métastatiques a démontré un bénéfice significatif en matière de survie globale, ce schéma devient donc une référence pour ce sous-type histologique.16
Plusieurs études évaluant l’intérêt de traitements oraux anticancéreux d’entretien après la première ligne par doxorubicine sont en cours.
En deuxième ligne thérapeutique, les médicaments ayant une autorisation de mise sur le marché en France sont l’ifosfamide, la trabectédine, dont l’efficacité est surtout démontrée pour les liposarcomes et léiomyosarcomes, avec des schémas associant gemcitabine et docétaxel ou gemcitabine et dacarbazine, et l’éribuline pour les liposarcomes.
Au-delà des chimiothérapies, le pazopanib, inhibiteur de tyrosine-kinase antiangiogénique, a démontré son efficacité vs placebo dans les sarcomes des tissus mous autres que les liposarcomes.17 Les limites du développement de traitements systémiques à destination des sarcomes des tissus mous en général sont bien connues : elles tiennent à l’hétérogénéité de ces tumeurs. Les avancées les plus intéressantes en matière d’innovation thérapeutique ces dernières années se sont concentrées sur des sous-types histologiques précis, éventuellement par l’utilisation de thérapies ciblées après une meilleure compréhension des anomalies moléculaires propres à chacun de ces sous-types : par exemple, pazopanib dans les tumeurs fibreuses solitaires, inhibiteurs de mTOR dans les PEComes, immunothérapie dans les sarcomes alvéolaires des parties molles, inhibiteurs de MDM2 dans les liposarcomes bien dédifférenciés, etc.
Compte tenu de la rareté des sous-types histologiques de sarcome des tissus mous, l’adressage des patients dans les centres experts et leur inclusion dans les études cliniques est le seul moyen d’améliorer l’efficacité des traitements dans cette indication.
À la phase adjuvante, de nombreuses questions persistent sur l’utilisation optimale de la chimiothérapie, concernant la sélection des patients pouvant bénéficier d’une telle stratégie, le schéma optimal et sa durée, l’administration en néoadjuvant ou adjuvant. De multiples études ont été menées dans cette indication (phase II, phase III randomisées, rétrospective…) dont l’interprétation est rendue difficile par la rareté et l’hétérogénéité de ces tumeurs avec, in fine, des conclusions très contradictoires.18,19
Les dernières recommandations de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) proposent au moins trois cures de chimiothérapie par doxorubicine et ifosfamide, à discuter en cas de sarcome localisé à haut risque de décès. Les critères de sélection des patients restent très discutés, différents d’un centre expert à l’autre : faut-il prendre en compte le sous-type histologique et la localisation tumorale ? Les facteurs pronostiques comme la taille tumorale ou son grade histologique ? Des nomogrammes pronostiques incluant ses précédents éléments ? L’agressivité clinique de la tumeur ? Plusieurs études cliniques randomisées sont en cours en France, sélectionnant les patients sur des critères biologiques d’agressivité.
Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales
Les GIST (gastrointestinal stromal tumors) sont des sarcomes digestifs se développant de façon privilégiée au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle. La majorité des GIST présentent des mutations activatrices du gène KIT,20 plus rarement des mutations de PDGFRA,21et constituent un excellent exemple du concept d’addiction oncogénique et du développement de la médecine de précision.
En effet, avant l’ère des thérapies ciblées, les GIST étaient associées à un taux de rechute élevé après chirurgie et, en cas de maladie métastatique, à une médiane de survie inférieure à deux ans.
Tout a changé au début des années 2000 avec le repositionnement d’un inhibiteur de tyrosine kinase (STI571, ou imatinib), développé dans la leucémie myéloïde chronique, dans les GIST métastatiques,22 avec une efficacité remarquable en matière de réponse et de survie globale.
Traitement adjuvant
Compte tenu de l’efficacité remarquable de l’imatinib en contexte métastatique, plusieurs essais randomisés ont évalué l’intérêt de l’utiliser en traitement adjuvant après chirurgie pour une GIST localisée. Deux études ont démontré un bénéfice en matière de réduction du risque de rechute (locale ou métastatique), en cas de GIST à haut risque de rechute selon la classification de Miettinen,23 d’un traitement par imatinib pendant un an vs placebo24 ou de deux ans vs surveillance,25 sans bénéfice en survie globale toutefois.
Plus récemment, l’étude SSG XVIII/AIO26 a évalué une durée de trois ans de traitement par imatinib adjuvant vs un an. Elle a démontré un bénéfice en matière de risque de rechute avec un taux de rechute à cinq ans de 34,4 % vs 52,1 % et de survie globale avec un taux de survie à cinq ans de 92 % vs 81,7 %.
Depuis, le standard après chirurgie pour une GIST à haut risque est un traitement adjuvant par imatinib pendant trois ans.27 En 2025, les résultats de l’étude du groupe sarcome français ImadGist ont été présentés à l’ESMO.28 Dans cette étude, des patients suivis pour une GIST à haut risque de rechute et ayant déjà reçus trois ans d’imatinib adjuvant ont été randomisés en deux groupes : poursuite de l’imatinib pour trois années supplémentaires (six ans au total) vs arrêt de l’imatinib. Une durée prolongée de traitement adjuvant était associée à une amélioration du taux de survie sans maladie avec, à trois ans, 87 % des patients sans rechute dans le bras poursuite du traitement vs 55 % dans le bras arrêt. Sur la base de cette étude, il est probable que le nouveau standard de traitement pour les GIST à haut risque de rechute soit de six ans d’imatinib adjuvant.
Traitement de la GIST métastatique
Le standard en première ligne de traitement d’une GIST métastatique (de novo ou secondairement) est et reste depuis plus de vingt ans l’imatinib.
Le suivi à long terme des études de première ligne avec l’imatinib montre qu’en plus d’être associé à une durée médiane de survie sans progression de vingt-quatre mois, cette molécule a permis la chronicisation de cette pathologie avec une médiane de survie globale au-delà de cinq ans29 et avec une proportion non négligeable de patients, notamment en cas de mutation de l’exon 11 de KIT, avec un contrôle très prolongé au-delà de cinq ans sous imatinib.30 L’imatinib est relativement bien toléré, avec la possibilité de survenue de diarrhées, crampes ou œdème palpébral généralement peu intenses.
Inhibiteurs de la tyrosine-kinase en cas de résistance
Lorsqu’une résistance apparaît, plusieurs inhibiteurs de tyrosine-kinase (anti-KIT mais aussi anti-VEGFR, anti-PDGFR, etc.) sont approuvés sur la base d’études de phase III randomisées. Le sunitinib a été évalué vs placebo dans un essai de phase III chez des patients atteint de GIST métastatique en progression sous imatinib et a démontré un bénéfice avec une survie sans progression médiane de 5,6 mois.31
Le régorafénib a été évalué vs placebo après échec d’imatinib et sunitinib et a également démontré un bénéfice en survie sans progression avec une médiane de survie sans progression de 4,8 mois.32
Le riprétinib a également été évalué vs placebo chez des patients atteints de GIST métastatique prétraités par imatinib, sunitinib et régorafénib. La survie sans progression médiane était de 6,3 mois ; il existe maintenant un accès précoce au riprétinib dans cette indication.33
GIST mutée PDGFRA résistante à l’imatinib
Une petite proportion de GIST n’a pas de mutation de KIT mais des mutations de PDGFRA, notamment la mutation « hot-spot » D842V au niveau de l’exon 18. Cette mutation est associée à une résistance primaire à l’imatinib.
L’avapritinib a démontré une efficacité majeure dans cette situation rare, avec un taux de réponse au-delà de 80 % et une médiane de survie sans progression à près de trois ans.34 Les effets indésirables de cet inhibiteur de tyrosine-kinase multicible sont plus fréquents et importants que ceux de l’imatinib : syndromes mains-pieds, hypertension artérielle, diarrhées, toxicités hépatiques, etc. ; ils nécessitent donc un accompagnement du patient pour optimiser l’observance et la tolérance du traitement.
L’étude Intrigue a échoué à démontrer que le riprétinib en deuxième ligne versus sunitinib apportait un bénéfice en matière de survie sans progression ou survie globale.35 Mais, une étude ancillaire a démontré que le sous-groupe de patients porteurs de mutation de résistance au niveau des exons 17/18 (en plus de la mutation de l’exon 11 originale) tirait un bénéfice majeur du riprétinib, avec une médiane de survie sans progression au-delà de quatorze mois.36 Ainsi, l’étude INSIGHT (NCT05734105) a été mise en place pour poser spécifiquement la question de l’intérêt du riprétinib en deuxième ligne vs sunitinib chez les patients atteints de GIST métastatiques avec des mutations de l’exon 11 + 17/18.37 Elle permettra de choisir la stratégie de traitement fondée sur la biologie moléculaire dans les GIST métastatiques.
Stratégie thérapeutique cruciale
Devant ce nombre important de traitements disponibles, la question de la stratégie dans le choix de la séquence thérapeutique devient primordiale.
Les GIST et leurs traitements sont la démonstration de l’apport majeur de la biologie moléculaire et de la médecine de précision dans la prise en charge des patients atteints de cancer.
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