Valproate : un risque aussi en cas d’exposition des pères

La tératogénicité du valproate de sodium est connue depuis plusieurs années. Comme le topiramate, ce médicament est à éviter absolument pendant la grossesse, car les enfants exposés in utero ont un risque très augmenté de troubles neurodéveloppementaux (TND) et de malformations. Depuis 2017, un pictogramme figure sur chaque boîte avec la mention « valproate + grossesse = interdit. Ne pas utiliser chez les femmes en âge de procréer et sans contraception efficace, ou enceintes ».

Quant aux potentiels dangers pour les enfants dont les pères ont pris du valproate dans les 3 mois avant la conception, les données sont contradictoires. Par précaution, l’Agence européenne des médicaments a recommandé la mise en place de mesures pour limiter l’exposition des enfants à naître de père traité par valproate. Ainsi, en France, depuis le 6 janvier 2025, la prescription initiale de valproate et de ses dérivés est réservée aux neurologues, psychiatres et pédiatres pour les adolescents et les hommes susceptibles d’avoir des enfants. Par ailleurs, la dispensation en pharmacie est conditionnée par la présentation d’une attestation d’information partagée cosignée par le médecin et le patient, depuis le 6 janvier également pour les initiations de traitement, et depuis le 30 juin 2025 pour les renouvellements.

Dans ce contexte, le groupement d’intérêt scientifique Épi-Phare a conduit une vaste étude de pharmacoépidémiologie pour mesurer l’association entre l’exposition paternelle au valproate pendant la période de la spermatogenèse (3 mois avant la conception) et les risques de TND chez l’enfant. Réalisée à partir des données du Système national des données de santé (SNDS), cette étude porte sur 2,8 millions d’enfants nés en France entre 2010 et 2015. Parmi eux, 4 773 étaient nés d’un père traité par valproate pendant la spermatogenèse. 583 de ces enfants avaient au moins un TND, dont 149 un trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, 42 un trouble du développement intellectuel, 77 un trouble du spectre de l’autisme, 294 un trouble de la communication et 160 un trouble des apprentissages. Il s’agit de la plus vaste étude menée à ce jour sur ce sujet.

Globalement, les résultats montrent une augmentation de 24 % du risque de TND chez les enfants de père traité par valproate au moment de la conception, comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam – deux médicaments recommandés en première ligne en raison de leur meilleur profil de sécurité.

Plus particulièrement, c’est le risque de troubles du développement intellectuel qui est doublé chez les enfants exposés (soit 3,5 cas supplémentaires pour 1 000 enfants dont le père a été traité). Pour les autres troubles neurodéveloppementaux, l’augmentation des risques est plus modérée et doit d’être confirmée dans d’autres études.

Ces résultats sont en faveur des mesures mises en œuvre en France depuis début 2025 pour limiter l’utilisation du valproate chez les patients de sexe masculin.