DT2 : un nouvel aGLP- 1 per os fait mieux que le sémaglutide

S’ils ont désormais une place centrale dans les nouvelles recos françaises concernant le traitement du DT2 et de l’obésité, les analogues du GLP- 1 (aGLP- 1) utilisés en routine ont un inconvénient majeur : leur voie d’administration sous-cutanée. Cette dernière est nécessaire, car les aGLP- 1 sont des chaînes polypeptidiques (30 - 40 acides aminés) dégradées dans le tube digestif. De plus, leur structure tridimensionnelle complexe, similaire à celle de l’incrétine GLP- 1 afin d’agir sur ses récepteurs, les rend coûteux à produire. Les industriels se sont donc lancés dans la quête chimiquement ardue d’aGLP- 1 oraux, plus faciles à produire et à utiliser.

Une première formulation orale, celle du sémaglutide (Rybelsus, du danois Novo Nordisk), est approuvée depuis fin décembre 2025 dans l’obésité sur le marché américain, et dispose de l’AMM européenne dans le DT2 depuis 2020 (sans commercialisation en France). Rybelsus associe le sémaglutide à un excipient limitant sa dégradation gastrique, le salcaprozate de sodium (ou SNAC). Cependant, cette formulation a une faible biodisponibilité (1 - 2 % du principe actif atteint la circulation systémique). Il en résulte d’importantes contraintes pour maintenir son efficacité per os : alors qu’Ozempic/Wegovy peut être administré à toute heure, Rybelsus doit être pris après un jeun d’au moins 8 h, avec une gorgée d’eau (max 120 mL), et au moins 30 minutes avant de manger, boire ou prendre d’autres médicaments.

Face aux contraintes de ce 1^er produit oral, un nouveau type d’aGLP- 1 se développe : les petites molécules non-peptidiques, qui se lient aux récepteurs du GLP- 1 à un emplacement unique, au lieu de mimer toute la structure 3D du GLP- 1. L’orforglipron, à usage exclusivement oral, en est la figure de proue. Avec une masse moléculaire divisée par 5 par rapport aux aGLP- 1 peptidiques, il est plus facile à produire, donc moins coûteux, et sans restriction entourant sa prise puisqu’il est absorbable par le système digestif (biodisponibilité de 20 - 40 %).

En cours d’étude depuis 2018 par l’entreprise américaine Eli Lilly, il a fait l’objet l’an passé de deux essais de phase 3 confirmant son efficacité contre placebo dans l’obésité avec et sans DT2, parus respectivement dans le Lancet (7,1 % de poids perdu vs placebo à 72 semaines de traitement dans le groupe orforglipron 36 mg [6,1 % ; 8,2 %]) et dans le NEJM (9,1 % de poids perdu vs placebo à 72 semaines de traitement dans le groupe orforglipron 36 mg [8,1 % ; 10,1 %]). Cependant,l’orforglipron n’avait encore jamais été comparé dans le cadre d’un essai randomisé à Rybelsus, son unique compétiteur commercialisé, qui a des résultats comparables contre placebo en phase 3.

Afin de disposer de données solides de comparaisons, le producteur de l’orforglipron (Eli Lilly) a donc mis en place un essai randomisé ouvert, multicentrique et international de phase 3 avec contrôle actif (Rybelsus), intitulé Achieve- 3. De septembre 2023 à août 2025, les investigateurs ont enrôlé un total de 1 698 participants adultes dans 131 centres médicaux, répartis dans 5 pays (Argentine, Chine, États-Unis, Japon, Mexique). Les patients devaient avoir initialement un DT2 non contrôlé (HbA1c comprise entre 7,0 et 10,5 %) malgré la prise de metformine à 1 500 mg/jour, un IMC ≥ 25 et un poids stable (variations ≤ 5 % du poids) les 3 mois précédent l’inclusion.

Étaient exclus les patients atteints de DT1, avec une rétinopathie diabétique ou un œdème maculaire, un débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 45 mL/min/1,73m², une maladie du foie (hors stéatose hépatique métabolique), des taux élevés d’ALAT/ASAT (> 5 LSN [limite supérieure de la normale]) ou une insuffisance cardiaque (stade 4 NYHA).

Une fois inclus, les patients ont été assignés aléatoirement en proportions 1 :1 :1 :1 aux 4 bras de l’étude ci-dessous :

• prise d’orforglipron 12 mg (N = 424 patients ; dose atteinte à la 12^e semaine) ;
• prise d’orforglipron 36 mg (N = 423 patients ; dose atteinte à la 20^e semaine) ;
• prise de sémaglutide oral 7 mg (N = 426 patients ; dose atteinte à la 4^e semaine) ;
• prise de sémaglutide oral 14 mg (N = 425 patients ; dose atteinte à le 5^e semaine).

L’expérience a duré 52 semaines, à raison d’une prise/jour (escalade jusqu’à la dose d’entretien en 4 à 20 semaines, selon le bras). Les 4 groupes avaient des caractéristiques cliniques et sociodémographiques similaires.

Toutes les analyses sont « en intention de traiter », c’est-à-dire incluant les désistements en cours d’étude. Le critère de jugement principal était le changement d’HbA1c à la 52^e semaine. Les principaux critères secondaires d’efficacité, évalués aussi à la 52^e semaine, comportaient la proportion de patients avec une HbA1c < 7,0 %, ou < 6,5 %, ainsi que le changement de poids (en % du poids initial et en valeur absolue), et la proportion de personnes atteignant des pertes de poids ≥ 5 %, 10 %, et 15 % du poids initial. Les patients ont également rempli des questionnaires d’auto-évaluation de la qualité de vie (SF- 36 V2 Health survey). Enfin, les critères de sécurité étaient le nombre et l’incidence des évènements indésirables (ÉI) graves, les ÉI liés au traitement, et l’arrêt du médicament à cause des ÉI.

Les résultats sont parus le 21 mars 2026 dans le Lancet. À l’inclusion, l’âge moyen (± écart-type) des participants était de 53,9 ± 11,1 ans, avec 48,6 % de femmes. L’HbA1c était de 8,3 ± 1,1 %, le poids de 97,0 ± 22,3 kg, et l’IMC de 35,1 ± 7,1. Après 52 semaines, il y avait eu plus d’abandons – notamment motivés par les ÉI – avec l’orforglipron (18 % du bras orforglipron 12 mg [47 % à cause des ÉI], et 21 % du groupe 36 mg [47 % à cause des ÉI]) qu’avec le sémaglutide oral (11 % du bras sémaglutide 7 mg [37 % à cause des ÉI], et 9 % du groupe 14 mg [54 % à cause des ÉI]). De fait, les ÉI gastrointestinaux étaient plus fréquents avec l’orforglipron (59 % du groupe à 12 mg ; 58 % à 36 mg) qu’avec le sémaglutide oral (37 % à 7 mg ; 45 % à 14 mg), et survenaient souvent lors de l’escalade de dose, avant de se résorber. Les ÉI liés au traitement se retrouvaient en proportions similaires entre les groupes (71 - 75 % des patients, selon le bras).

Les ÉI graves étaient plus fréquents sous orforglipron 36 mg (9,5 %, vs 4,5 - 5,6 % dans les autres groupes) ; ils sont apparus pour moitié avant d’atteindre la dose d’entretien. À noter, la fréquence cardiaque moyenne, dont l’augmentation est un effet connu des aGLP- 1, était plus importante sous orforglipron (+ 3,7 bpm à 12 mg ; + 4,7 bpm à 36 mg) que sous sémaglutide oral (+ 1,0 bpm à 7 mg ; + 1,5 bpm à 14 mg), mais sans différence intergroupes en tachycardie liée au traitement.

Le changement d’HbA1c à 52 semaines était de - 1,71 % [erreur-type = 0,07] avec l’orforglipron 12 mg, de - 1,91 % [0,08] avec l’orforglipron 36 mg, de - 1,23 % [0,05] avec le sémaglutide oral 7 mg, et de - 1,47 % [0,06] avec le sémaglutide oral 14 mg. Les deux bras orforglipron faisaient significativement mieux que les bras sémaglutide, avec des p < 0,0001 et des différences moyennes entre orforglipron et sémaglutide variant entre - 0,24 % et - 0,68 % selon les dosages considérés. L’amélioration du HbA1c était aussi meilleure dès la 4^e semaine de traitement. À la 52^e semaine, l’HbA1c était de 6,4 % [0,06] avec orforglipron 12 mg, de 6,1 % [0,05] avec orforglipron 36 mg, de 7,2 % [0,06] avec sémaglutide oral 7 mg, et de 6,8 % [0,06] avec sémaglutide oral 14 mg.

En termes de cibles d’HbA1c, significativement plus de personnes des bras orforglipron ont atteint une HbA1c < 7 % (72 % [orforglipron 12 mg] et 76 % [36 mg], vs 54 % [sémaglutide 7 mg] et 64 % [14 mg]), ainsi qu’une HbA1c < 6,5 % (63 % [orforglipron 12 mg] et 68 % [36 mg], vs 38 % [sémaglutide 7 mg] et 48 % [14 mg]).

Le changement de poids (en % du poids initial) à la 52^e semaine était de - 6,1 % [0,4] pour l’orforglipron 12 mg, - 8,2 % [0,4] pour l’orforglipron 36 mg, contre - 3,9 % [0,3] pour le sémaglutide oral 7 mg, et - 5,3 % [0,3] pour le sémaglutide oral 14 mg.

Une plus forte proportion de patients des bras orforglipron ont atteint une réduction de poids de 5 % ou plus (59 % [orforglipron 12 mg] et 69 % [36 mg], vs 37 % [sémaglutide 7 mg] et 49 % [14 mg]), de 10 % ou plus (28 % [12 mg] et 44 % [36 mg], vs 13 % [7 mg] et 21 % [14 mg]) et de 15 % ou plus (12 % [12 mg] et 23 % [36 mg], vs 5 % [7 mg] et 6 % [14 mg]). Par ailleurs, la réduction moyenne du tour de taille et de l’IMC étaient plus importantes avec l’orforglipron 36 mg que dans les autres groupes. Enfin, une amélioration de la qualité de vie a été observée parmi les 4 bras de l’étude dans tous les domaines évalués par le SF- 36 V2 Health survey.

En conclusion, les chercheurs considèrent qu’en cas de DT2 insuffisamment contrôlé sous metformine, l’orforglipron permet un meilleur contrôle de la glycémie. Cependant, malgré des profils de sécurité similaires, l’orforglipron est associé à davantage d’ÉI gastrointestinaux et d’arrêts du traitement en découlant. Des résultats qui en font une nouvelle option thérapeutique dans le DT2 pour les patients préférant une administration orale.

Dans un éditorial associé à la publication, deux endocrinologues nuancent toutefois ces conclusions. Ils soulignent tout d’abord que le sémaglutide oral à des doses plus élevées de 25 - 50 mg, probablement plus proches des doses amenées à être employées en vie réelle, notamment en cas d’obésité*,a déjà été étudié en phase 3. Résultat ? Des améliorations de l’HbA1c (- 1,8 % à 25 mg/jour, et - 2,0 % à 50 mg/jour) et en perte de poids (- 7,3 % à 25 mg/jour, et - 8,5 % à 50 mg/jour) comparables à celles sous orforglipron dans Achieve- 3, pour des proportions similaires d’ÉI. « Ces comparaisons suggèrent qu’en principe, l’orforglipron et le sémaglutide oral peuvent être utilisés à des doses associées à une efficacité et à des ÉI similaires  », affirment les endocrinologues.

Selon eux, les résultats d’Achieve- 3 ne doivent donc pas être interprétés comme une indication que l’orforglipron est en général plus efficace que le sémaglutide oral, mais ils peuvent servir à guider le choix d’un aGLP- 1 oral dans le DT2. « Les patients qui ont besoin d’une amélioration significative de leur glycémie ou de leur poids pourraient préférer l’orforglipron, tandis que ceux pour qui la tolérance est une priorité pourraient privilégier le sémaglutide oral, tout en tenant compte de la différence en termes de facilité d’administration », analysent-ils. De futures études devront améliorer la tolérance, concluent-ils, en développant et testant des stratégies d’escalade de dose.

Quoi qu’il en soit, l’arrivé de l’orforglipron en pratique clinique ne devrait pas tarder. Eli Lilly a demandé son approbation aux États-Unis dans l’obésité en 2025, et prévoit de déposer la demande dans le DT2 en 2026 ; en Europe, sa demande d’autorisation dans le DT2 et l’obésité est évaluée par l’EMA depuis fin janvier 2026. En cas d’avis positif des autorités, la commercialisation pourrait arriver dès le 2^e trimestre 2026 aux États-Unis, et dès 2027 ailleurs.

* selon le RCP de Rybelsus, une dose de 25 ou 50 mg/jour de sémaglutide oral correspond à 2 mg/semaine de sémaglutide sous-cutané (proche des 2,4 mg max recommandés dans l’obésité).