Dyslipidémies atypiques : conduite à tenir

Les principales dyslipidémies sont l’hypercholestérolémie par excès de LDL cholestérol (LDL) et l’hypertriglycéridémie, causant une augmentation du risque CV qui est l’objet de leur traitement. Mais des dyslipidémies plus rares, dont les seuils de définition ne font pas consensus, peuvent ressortir d’un bilan lipidique : hyperHDLémie (typiquement, HDL > 0,80 g/L chez l’homme, > 1 g/L chez la femme), hypoHDLémie (HDL < 0,40 g/L chez l’homme, < 0,50 g/L chez la femme), hypoLDLémie (< 0,65 - 0,90 g/L selon l’âge et le sexe), hypotriglycéridémie (< 0,35 g/L). Face à ces dyslipidémies atypiques, quelle conduite adopter au cabinet ?

On parle typiquement d’hyperHDLémie à partir de HDL > 0,80 g/L chez l’homme et > 1 g/L chez la femme (il s’agit de valeurs approximatives du 95^e percentile du taux de HDL). Cette situation n’est pas associée à des signes cliniques spécifiques. Il n’existe pas de prise en charge consensuelle.

Même si le HDL cholestérol est positivement associé à une diminution du risque CV, il n’est pas un facteur CV « protecteur » en soi, mais un marqueur indirect d’un bon profil métabolique. Les études épidémiologiques ont mis en évidence une relation en U entre les concentrations de HDL et la mortalité CV, un taux très élevé ou très bas pouvant être associé à un risque accru.

Les étiologies sont multiples et, souvent, la cause précise n’est pas identifiée. Les causes secondaires, à rechercher à l’interrogatoire, sont : la consommation chronique d’alcool, la cholestase ou la cirrhose biliaire primitive, la lipomatose multiple, l’emphysème pulmonaire, certains médicaments (corticoïdes, œstrogènes), l’exercice physique intensif prolongé. Dans ces cas, la prise en charge repose sur le traitement de la cause identifiée.

Plus rarement, notamment en cas de valeur extrême du HDL (≥ 1,5 g/L) confirmée sur plusieurs bilans sanguins et après exclusion de toute cause secondaire, on peut suspecter une hyperHDLémie primaire, de cause génétique : il s’agit d’hyperalphalipoprotéinémie, de prévalence indéterminée, associée à une mutation des gènes CETP (anomalie la plus connue, et plus marquée en cas d’atteinte bi-alléique), ABCA1, LIPG ou SCARB1. Face à une telle suspicion, un avis spécialisé est nécessaire, et le centre de référence coordonnateur d’expertise des dyslipidémies rares (Cedra) peut être contacté.

Même en cas d’hyperHDLémie, le risque CV et sa prise en charge sont à déterminer en utilisant le LDL conformément aux dernières recos françaises.

L’hypoHDLémie est définie par des taux de HDL < 0,40 g/L chez l’homme, et < 0,50 g/L chez la femme. Elle constitue la 2^e anomalie lipidique la plus fréquente  (environ 12 % de la population générale française des 35 - 64 ans), derrière l’hypercholestérolémie pure (30 %), mais devant les dyslipidémies mixtes (hypercholestérolémie + hypertriglycéridémie) [5 %] et l’hypertriglycéridémie pure (4 %). Sur le plan physiopathologique, l’hypoHDLémie résulte d’un déséquilibre entre la production, la maturation et la clairance des particules HDL. Les mécanismes impliqués sont multiples : réduction de la synthèse d’apoA1, altération du transfert lipidique, augmentation du catabolisme hépatique, modifications qualitatives liées au stress oxydant et à l’inflammation chronique. C’est un marqueur indirect de risque CV, une diminution de 1 % du HDL étant associée à une hausse de 2 - 3 % du risque CV.

L’hypoHDLémie de cause secondaire, modérée, est de loin la plus fréquente : elle est à considérer quand le HDL est ≥ 0,2 g/L. Elle touche 25 - 35 % des patients avec un syndrome métabolique, et 40 - 60 % des diabétiques de type 2 ; le profil lipidique typique combine un HDL abaissé, effet miroir d’une hypertriglycéridémie, et une prédominance de LDL petites et denses, hautement pro-athérogènes. D’autres causes métaboliques incluent l’hypothyroïdie, l’insuffisance hépatique chronique et le syndrome néphrotique. Peuvent aussi être en cause : inflammation chronique (infections, maladies auto-immunes), sédentarité, tabagisme, surpoids/obésité, régime riche en glucides simples, plusieurs médicaments (diurétiques thiazidiques, stéroïdes anabolisants, certains progestatifs de synthèse, antirétroviraux VIH, corticoïdes systémiques, rétinoïdes, immunosuppresseurs). À noter, de rares formes primaires d’hypoHDLémie modérée existent, notamment dans l’hypobêtalipoprotéinémie familiale (voir plus bas).

La prise en charge repose sur la prévention CV globale, notamment sur les mesures hygiénodiététiques (activité physique, perte de poids, arrêt du tabac, régimes enrichis en huile d’olive et fruits à coque). Certains antidiabétiques comme les gliflozines peuvent améliorer le profil lipidique, en augmentant de 20 % le HDL. Aucune stratégie médicamenteuse ciblant spécifiquement le HDL n’a démontré de bénéfice clinique.

Une hypoHDLémie sévère, avec un HDL < 0,2 g/L, peut s’expliquer par des causes secondaires (myélome multiple, lymphomes, prise de stéroïdes anabolisants), mais une fois ces dernières éliminées à l’interrogatoire et au bilan biologique (NFS, électrophorèse des protéines sériques + chaînes légères libres plasmatiques et urinaires), il faut considérer une hypoHDLémie primaire.

Ces situations, rares (prévalence < 1/2 000), correspondent à des maladies génétiques, parmi lesquelles on compte la maladie de Tangier (1/640 000), le déficit en LCAT (< 1/1 million), et le déficit en ApoA1 (< 1/1 million). Elles peuvent s’accompagner de symptômes, selon l’affection : atteinte cornéenne, amygdalite orangée, neuropathie, athérosclérose précoce...

Face à une hypoHDLémie sévère (qui doit être confirmée par une 2^e mesure en cas d’association avec une hypertriglycéridémie > 5 g/L), après exclusion des causes secondaires, un avis spécialisé est recommandé (centre de référence Cerda). La prise en charge de l’hypoHDLémie primaire, spécialisée, repose avant tout sur la prévention des complications CV (diminution préventive du LDL par statines pour réduire le risque CV) et le traitement symptomatique des manifestations associées.

L’hypoLDLémie correspond à des taux de LDL inférieurs au 5^e percentile pour l’âge et le sexe, avec des seuils compris entre 0,65 et 0,90 g/L selon les populations de référence (cf. page 9 du PNDS). En pratique, quel que soit l’âge, une valeur < 0,5 g/L doit faire évoquer une hypocholestérolémie.

Avant de suspecter une forme primaire, il fautexclure les causes secondaires (et les traiter) : malnutrition, malabsorption, maladie de Crohn, diarrhée chronique, anorexie, insuffisance hépatique, hyperthyroïdie, régime végan, syndrome inflammatoire chronique.

Les formes primaires sont notamment l’abêtalipoprotéinémie (1 cas/1 million, liée à des mutations du gène MTP) et l’hypobêtalipoprotéinémie familiale (surtout due à des mutations du gène ApoB). Il faut y penser en cas d’association à d’autres anomalies du bilan lipidique (taux de LDL, ApoB, cholestérol total anormalement bas), à un déficit en vitamines liposolubles (A, D, E et K) et à des signes cliniques d’apparition précoces chez l’enfant (troubles digestifs, retard staturopondéral…). Dans ces cas, il faut référer le patient au centre de référence des maladies rares digestives ou au Cerda (cf. PNDS).

Certaines formes familiales sont découvertes de manière fortuite à l’âge adulte, sans symptômes associés (mutation d’ApoB hétérozygote), mais pouvant présenter un risque hépatique accru. La prise en charge, spécialisée, repose sur des mesures hygiénodiététiques, avec suivi régulier et individualisé.

Peu de données sont disponibles sur l’hypotriglycéridémie, y compris sur son seuil de définition ; taux < 0,35 (femmes) ou < 0,40 g/L (hommes), ou encore < 0,50 g/L. Ces patients ont souvent des taux bas de HDL et de LDL. Une hypotriglycéridémie sévère peut être symptomatique : troubles neurologiques, inflammation de la rétine, malabsorption digestive des lipides…

Les causes secondaires sont fréquentes : défaut d’apport/absorption (malnutrition, syndrome de malabsorption intestinale, entéropathie exsudative) ou de synthèse (insuffisance hépatocellulaire, insuffisance pancréatique), hyperthyroïdie (thyrotoxicose abaissant parfois les triglycérides).

Plus rarement, l’hypotriglycéridémie est primaire : on la retrouve ainsi dans l’abêtalipoprotéinémie et dans l’hypobêtalipoprotéinémie familiale (voir plus haut).

Il n’y a pas de traitement spécifique. La prise en charge est étiologique pour les formes secondaires, et spécialisée (idéalement par un médecin nutritionniste) dans les formes primaires.