Inflammation : réponse efficace ou vulnérabilité selon le sexe  ?

Non seulement l’espérance de vie, mais également les réactions face à de nombreuses situations altérant la santé sont différentes chez la femme et chez l’homme.

Quel que soit l’âge du patient, le pronostic d’une infection diffère selon le sexe. Dans les pathologies respiratoires infectieuses, une analyse des cohortes de la littérature montre systématiquement une moins bonne évolution et une mortalité plus élevée chez les hommes que chez les femmes¹. Cela est vrai pour le nouveau-né prématuré et jusque dans le plus grand âge. Ces observations, valables lorsque l’inflammation liée à l’infection est aiguë et réversible, sont universelles dans le monde animal : elles résultent de la nature même du processus inflammatoire permettant, chez le sujet normal agressé, de contrer la déstabilisation liée à l’action d’un pathogène et de revenir ensuite à une situation d’équilibre. Toute forme d’infection conduit au même constat  : le sexe féminin se défend mieux, contrôle plus efficacement la réponse inflammatoire générée et présente moins d’issues fatales. La récente pandémie de Covid- 19 l’a confirmé, puisque, malgré une égale incidence de l’infection entre hommes et femmes, la mortalité a principalement touché les hommes, et cela jusqu’à 80  % des populations concernées². La durée de vie des femmes est en moyenne nettement supérieure à celles des hommes et, même si une série importante de causes environnementales, comportementales ou hormonales sont évoquées pour l’expliquer, il est possible que le dimorphisme de l’inflammation en soit l’élément déterminant. 

L’inflammation est un mécanisme extrêmement efficace de lutte contre toute forme d’agression. Elle joue un rôle majeur lors des infections qui, selon le pathogène en cause et l’intensité de son action, contribuent le plus souvent à l’impliquer. L’inflammation permet à l’hôte de continuer à vivre tout en circonscrivant l’infection quand c’est possible ou en la contenant dans les cas où elle s’est étendue à l’ensemble du compartiment vasculaire. Cela peut rapidement mettre en péril la vie du patient lorsqu’il s’agit de pathogènes bactériens producteurs de toxines. 

Schématiquement, la réaction inflammatoire comporte une phase précoce dans laquelle sont impliqués les vaisseaux sanguins, plusieurs sortes de leucocytes, dont les polynucléaires neutrophiles, des médiateurs chimiques produits par les cellules immunitaires et les endothelia ainsi que le système du complément  ; les manifestations immédiates majeures en sont la fièvre, la modification de la perméabilité capillaire, la destruction des pathogènes. Cette dynamique est associée à des spécialisations cellulaires qui suivent une cinétique bien déterminée, comme la transformation des monocytes, un lien déterminant avec l’équilibre acide-base qui, dès le début de l’agression, évolue vers un désordre catabolique que la performance du processus inflammatoire réussit, dans les meilleurs cas, à inverser. 

Dans un deuxième temps, un contrôle subtil et très complexe de cette «  explosion  » inflammatoire permet de restaurer progressivement l’équilibre en particulier de l’espace vasculaire global, tant au niveau cellulaire que tissulaire et finalement chimique. Les liens avec l’équilibre acide-base sont essentiels et encore insuffisamment compris car les perturbations précoces (locales ou générales) de celui-ci pourraient être elles-mêmes initiatrices du démarrage de la réaction inflammatoire. 

La phase tardive est celle de la production d’anticorps par les lymphocytes B et la persistance d’une immunité cellulaire tardive. 

En clinique courante, le praticien évalue quelques paramètres sanguins très usuels, comme le taux de neutrophiles, celui de la protéine C réactive (CRP) et la gazométrie sanguine, afin de définir la gravité de la situation et d’adapter au mieux et au plus vite le traitement. Dès le début d’une infection, ces paramètres sont significativement différents selon que l’individu est de sexe féminin ou masculin. En particulier, la CRP et le taux de neutrophiles sont plus élevés chez les sujets de sexe féminin, et ce dès le début de l’existence.

Lorsque des différences sont observées entre les sexes, il est naturel d’en rendre responsables les hormones sexuelles. Cependant, ces cinétiques différentes et cette évolution clinique spécifique sont déjà bien présentes chez le prématuré (voire le fœtus in utero), qui a un taux particulièrement bas d’hormones sexuelles. Aussi a-t-il fallu étudier des enfants prépubères souffrant d’infections diverses (telles que des pneumonies, des pyélonéphrites ou encore des bronchiolites à virus respiratoire syncytial) pour étayer les hypothèses faisant reposer les différences observées sur d’autres concepts^3,4. Ces enfants diffèrent bien par leurs marqueurs et leur évolution clinique selon le sexe.

Par ailleurs, des femmes traitées par des doses élevées d’hormones dans le but de provoquer une hyperovulation et une fécondation in vitro ont une réponse inflammatoire identique à celle des femmes non traitées ou des enfants prépubères de sexe féminin. De plus, au cours de la vie de la femme, les taux d’hormones sexuelles sont très variables (cycle normal, ménopause, période prépubère) sans que cela ne modifie l’intensité ou la cinétique de la réponse inflammatoire qui caractérise son sexe. Si les hormones sexuelles jouent un rôle, c’est à la marge, mais la différence fondamentale observée de la naissance à la mort et privilégiant le sexe féminin dans le pronostic est tributaire de gènes présents sur le chromosome X.

Une autre origine est donc à rechercher dans la pondération en chromosome X entre les sexes. On sait qu’un des deux X féminin est condensé sous la forme du corpuscule de Barr inactivé (lyonisation).

Cependant, on a pu montrer que 15  % des gènes de ce second chromosome X restent exprimés et, parmi ceux-ci, de nombreux gènes impliqués dans la cascade inflammatoire⁵. Il est intéressant de noter également que les personnes atteintes de syndrome de Turner (X) – qui sont des filles phénotypiques, mais des mâles génotypiques n’ayant qu’un chromosome X – ou, au contraire, les syndromes de Klinefelter (XXY) – qui sont des hommes phénotypiques mais des femmes génotypiques sur le plan du nombre de chromosomes X – répondent sur le plan inflammatoire selon la balance de chromosome X dont ils disposent. Le sexe est déterminé chez l’individu masculin par l’expression d’un gène du chromosome Y pendant la grossesse. Celui-ci fait involuer le sexe féminin dominant dans la genèse pour produire le sexe mâle. Lorsque la souris est knockout pour ce gène, malgré la présence d’un chromosome Y, elle se développe comme femelle. On a alors deux souris tissulairement femelles tout en ayant chez l’une deux chromosomes X et chez l’autre un chromosome X et un Y mais avec un gène de développement du sexe mâle muet. Si ces deux souris sont ovariectomisées, la seule différence reste la balance en chromosome X, et leur réponse immunitaire dépend de cette balance. 

Il existe par ailleurs, sur le chromosome X, un nombre impressionnant de gènes de micro-ARN, petites molécules assez instables mais essentielles dans des aspects de modulation des mécanismes enzymatiques, expliquant l’influence positive ou négative sur des réactions chimiques métaboliques qui peuvent être très différemment influencées selon le sexe du patient⁶. De très nombreux travaux étudient actuellement ce qui pourrait définir précisément la différence sur le plan mécanistique. Ces molécules codées principalement par le chromosome X peuvent infléchir positivement ou négativement la réponse. Elles constituent de potentielles cibles thérapeutiques dans le but d’améliorer la réponse masculine dans les infections aiguës ou de réduire la réponse féminine dans les inflammations chroniques.

Comme on peut le comprendre, le fait de considérer le sexe du patient lors de sa prise en charge est essentiel. Pendant longtemps, cela n’a pas été le cas, et encore aujourd’hui nous n’en sommes qu’au début de cette prise de conscience. Il pourrait être possible de mieux soigner les hommes dans l’avenir en mimant la réponse inflammatoire féminine lors d’infections graves. Il existe déjà des cibles thérapeutiques, notamment dans le domaine des micro-ARN. Lorsqu’on objective les différences de pronostic, les gains attendus pourraient être considérables et favoriser ainsi une augmentation de l’espérance de vie pour les individus de sexe masculin.

Il est utile, à ce titre également, d’étudier des populations d’exception, comme les centenaires masculins^7,8. Ces patients, s’ils se distinguent par des caractéristiques inhérentes à la majorité des centenaires des deux sexes (environnementales, diététiques, d’activité physique et de vie familiale équilibrée), s’en distinguent cependant par des marqueurs inflammatoires qui sont plutôt observés chez les femmes, en particulier des taux bas de certaines cytokines (interleukine- 6) et donc un profil inflammatoire très particulier. Le profil génétique de ces populations est très intéressant à étudier tant sur le plan basique qu’épigénétique. 

Cette appréciation du sexe en clinique est aussi déterminante dans les inflammations chroniques. Celles-ci sont beaucoup moins fréquentes que les aiguës et sont surtout liées à des affections dont l’incidence dépend d’une espérance de vie très augmentée dans les dernières décennies. En effet, il y a deux cents ans, l’espérance de vie restait basse, même en Europe occidentale, et les pathologies inflammatoires chroniques (connectivites, asthme grave, mucoviscidose, etc.) avaient une incidence faible. Aujourd’hui, elles sont plus fréquentes et peuvent être très invalidantes pour les personnes qui en souffrent. 

Dans ce cas, et en miroir de ce qui vient d’être décrit dans les situations aiguës, la gravité est supérieure chez le sexe féminin. Comme la mobilisation inflammatoire est meilleure chez la femme, lorsqu’il n’est pas possible de revenir à l’équilibre homéostasique, les dégâts collatéraux tissulaires provoqués par une importante inflammation sont délétères et péjorent alors le pronostic, qui est plus sévère chez la femme. Il n’y a que 5  % d’asthmes graves, mais parmi ceux-ci cinq fois plus de femmes. Concernant la mucoviscidose, déjà dans les années 1990, Rosenfeld⁹ avait observé sans l’expliquer une mortalité précoce chez les femmes atteintes. Enfin, les connectivites sont principalement observées chez les femmes (y compris dans l’enfance), avec des ratios impressionnants comme dans le lupus érythémateux disséminé (neuf femmes pour un homme). Dans ces cas également, un traitement spécifique, réduisant l’importance de la réaction inflammatoire, pourrait être salutaire pour les sujets de sexe féminin.