L’apixaban fait moins saigner que le rivaroxaban

Touchant 1 à 2 personnes pour 1 000 habitants/an, la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une des principales indications des anticoagulants oraux directs (AOD). Parmi ces derniers, apixaban et rivaroxaban, des inhibiteurs du facteur Xa, sont très prisés depuis leur arrivée sur le marché français au début des années 2010. Pour autant, une question clé demeure en suspens : sont-ils équivalents en sécurité ?

Si des essais randomisés comparant chaque molécule aux antivitamines K ont suggéré que les patients sous rivaroxaban présentaient plus d’hémorragies cliniquement significatives que ceux sous apixaban, ces résultats pouvaient s’expliquer par des cohortes et des designs différents entre essais, et aucune comparaison directe entre les 2 molécules n’avait été réalisée dans le cadre d’un essai randomisé d’envergure. Les guidelines proposent donc indifféremment les 2 « xabans » comme traitement initial de la MTEV – à 10 mg 2 fois/jour pendant 7 jours, puis 5 mg 2 fois/jour pour apixaban ; à 15 mg 2 fois/jour pendant 21 jours, puis 20 mg 1 fois/jour pour rivaroxaban.

Pour comparer face à face ces 2 traitements phares de la MTEV, une équipe internationale de chercheurs a mené un essai randomisé multicentrique ouvert (patients et scientifiques connaissant le médicament prescrit), intitulé Cobrra (pour Comparison of bleeding risk between rivaroxaban and apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism). Il a eu lieu dans 32 centres, répartis parmi 3 pays : l’Australie (15 sites), le Canada (16 sites) et l’Irlande (1 site).

De décembre 2017 à janvier 2025, 2 760 adultes souffrant de MTEV symptomatique ont été randomisés suivant un ratio  1 :1 pour recevoir soit de l’apixaban (N = 1 370), soit du rivaroxaban (N = 1 390). Les critères d’exclusion comprenaient un poids > 120 kg, une cirrhose grave (score de Child-Pugh B ou C), le fait d’avoir reçu une anticoagulation orale ou parentérale > 72 h juste avant l’inclusion, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min [formule de Cockcroft-Gault]), une autre indication à long terme d’anticoagulants [par exemple, pour FA], une grossesse ou un allaitement, un cancer actif, ou la prise de médicaments contre-indiqués.

Une fois randomisés en prenant en compte la fonction rénale, les patients ont reçu dans chaque bras un traitement initial de 3 mois d’AOD, suivant la posologie classique évoquée plus haut. Les visites de suivi ont eu lieu à l’initiation de l’essai, puis 2 semaines et 3 mois après randomisation.

Le critère de jugement principal était la survenue pendant les 3 mois de suivi d’une hémorragie cliniquement significative, c’est-à-dire une mesure composite regroupant hémorragie majeure (hémorragie fatale, ou dans un site/organe critique, ou causant une chute d’hémoglobine ≥ 20 g/L, ou nécessitant la transfusion de ≥ 2 concentrés de globules rouges ou de leucocytes) et hémorragie cliniquement significative non majeure (remplissant au moins un des 3 critères suivants : nécessité d’une intervention médicale, d’une hospitalisation ou d’une intensification du niveau de soins, ou d’une évaluation en personne).

Les critères secondaires incluaient la récidive de MTEV, l’hémorragie fatale, la mortalité toutes causes confondues, le décès par MTEV récidivante et l’adhérence au traitement. L’essai a enrôlé suffisamment de patients pour pouvoir détecter une différence cliniquement significative (c’est-à-dire une diminution du risque ≥ 33 %) du critère de jugement principal entre les traitements.

Les résultats sont parus le 11 mars 2026 dans le NEJM, assortis d’un éditorial par une pneumologue et urgentiste américaine, Lisa K. Moores. 60 patients ont été exclus post-randomisation, menant à une analyse finale sur 1 345 personnes dans le groupe apixaban et 1 355 dans le groupe rivaroxaban. Les paramètres démographiques et cliniques entre ces 2 groupes à l’inclusion étaient similaires. En tout, l’âge moyen était de 58,3 ans (environ 16 ans d’écart-type), avec 43,5 % de femmes. 77,3 % des patients avaient une MTEV non provoquée ; 52,2 % ont eu une TVP seule, et 47,8 % une EP (avec ou sans TVP). Seuls 15,9 % des patients avaient un antécédent de MTEV.

Sur les 3 mois de suivi, 3,3 % des patients du groupe apixaban et 7,1 % de ceux du groupe rivaroxaban ont connu une hémorragie cliniquement significative, soit un risque relatif [RR] sous apixaban de 0,46 (IC95 % = [0,33 ; 0,65] ; p < 0,001). Les résultats étaient similaires en classant les patients par sous-groupes suivant les principaux critères démographiques et cliniques.

Une hémorragie majeure est arrivée chez 5 patients du groupe apixaban (0,4 %) contre 32 patients du groupe rivaroxaban (2,4 %), soit unRR de 0,16 ([0,06 ; 0,40]). De même, les hémorragies cliniquement significatives non majeures étaient moins fréquentes dans le groupe apixaban que dans le groupe rivaroxaban (2,9 % vs 4,9 %, respectivement ; RR = 0,59 [0,40 ; 0,86]). « L’avantage en sécurité de l’apixaban sur le rivaroxaban s’explique avant tout par les moindres risques d’hémorragie majeure et d’hémorragie cliniquement significative non majeure », commente Lisa K. Moores dans son éditorial, notant par ailleurs que les 2 médicaments ont eu une efficacité similaire (proportions quasi-identiques de MTEV récidivante, aucun décès par MTEV récidivante).

Les effets indésirables graves non liés à l’hémorragie ou à une MTEV ont concerné 2,7 % des personnes sous apixaban, contre 2,2 % sous rivaroxaban. Les décès toutes causes confondues étaient similaires entre les 2 groupes. L’adhérence au traitement sur tout le suivi a été rapportée par 65,7 % des patients du groupe apixaban, et par 75,1 % du groupe rivaroxaban.

Pour les auteurs, cet essai montre que l’apixaban est supérieur au rivaroxaban en termes de risque hémorragique pour le traitement initial de la MTEV, lorsqu’ils sont utilisés à leurs posologies classiques. Un résultat qui confirme des tendances jusque-là fondées sur des comparaisons indirectes et/ou rétrospectives. « Cet essai de référence fournit les premières données issues d’une comparaison randomisée et directe, permettant d’aider les cliniciens à choisir entre les deux anticoagulants les plus couramment prescrits dans le traitement de la MTEV », souligne Lisa K. Moores.

La raison de cet écart reste incertaine. Lisa K. Moores évoque des différences pharmacocinétiques entre les molécules, ainsi que la durée de la phase initiale à forte dose avec le rivaroxaban (21 jours, contre 7 jours avec l’apixaban). En effet, détaille la praticienne, « les courbes de Kaplan-Meier relatives aux hémorragies cliniquement significatives montrent une divergence précoce et marquée entre les bras de l’essai au cours des 21 premiers jours de traitement ».

Par ailleurs, les chercheurs listent plusieurs limites à leur essai : son design ouvert et non adapté à la détection de différences dans la récidive d’une MTEV ; l’absence de suivi du risque hémorragique après 3 mois ; l’exclusion de certaines catégories de patients (notamment ceux de plus de 120 kg ou souffrant de MTEV associée à un cancer). « Ces résultats ne doivent pas être extrapolés à d’autres indications, notamment la prévention secondaire à long terme de la MTEV avec une dose normale ou réduite d’AOD, à la MTEV associée à un cancer ou à la fibrillation atriale », avertissent-ils en conclusion. Un essai randomisé, Cobrra-af , est justement en cours dans la FA pour départager les 2 inhibiteurs du facteur Xa en termes de risque hémorragique, au-delà des études rétrospectives déjà menées à ce sujet.