Tolérance des anti-hypertenseurs : qui fait mieux ?

Alors que l’hypertension artérielle (HTA) touche 17 millions de personnes en France , dont plus de 6 millions qui l’ignorent, seul un patient sur deux est traité. La crainte des effets indésirables (EI) des antihypertenseurs, notamment s’ils sont combinés, en est une cause majeure, de nombreux patients refusant l’initiation ou l’intensification d’un traitement médicamenteux. 

Ainsi, il est crucial que les médecins disposent de données à la fois actualisées et de haute qualité (issues d’essais randomisés en double aveugle), sur les EI des différentes classes d’antihypertenseurs, sachant que la plupart d’entre eux apparaissent peu après l’initiation, ou lors de l’intensification. 

Or, les revues consacrées à ce sujet datent de plus de 20 ans, et celles plus récentes ne prennent pas en compte ni les combinaisons de médicaments ni les comparaisons directes et indirectes entre médicaments. Une équipe internationale de chercheurs a donc réalisé une vaste revue systématique avec méta-analyse en réseau, afin d’offrir la comparaison la plus complète possible entre antihypertenseurs sur le plan de leur tolérance (évaluée par l’arrêt du traitement pour cause d’EI). Le design en réseau de la méta-analyse permet de comparer les différents traitements entre eux, même s’ils n’ont pas été comparés directement dans les essais randomisés inclus. 

Pour ce faire, les scientifiques ont recherché des publications en anglais référencées, au 31 décembre 2024, sur 3 bases  : Cochrane central register of controlled trials, Medline, et Epistemonikos. Les critères d’inclusion étaient  : 

• être un essai randomisé en double aveugle chez des adultes  ;

• comparer l’une des 5 grandes classes d’antihypertenseurs – inhibiteurs de l’enzyme de conversion [IEC], antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II [ARA2, ou sartans], bêtabloquants, inhibiteurs des canaux calciques [ICC], diurétiques – ou leur combinaison  ;

• comporter une durée de traitement et de suivi de 4 à 26 semaines  ;

• rapporter les arrêts de traitement pour cause d’EI. 

Le critère de jugement principal était l’arrêt de l’antihypertenseur pour cause d’EI (cela excluait les arrêts pour cause de manque d’efficacité ou absence d’observance). Les critères secondaires incluaient les étourdissements, les céphalées, les œdèmes et la toux. Les analyses statistiques ont traduit ces critères en odds ratio  (OR) pour chaque traitement par rapport au placebo, avec intervalle de confiance à 95  %. Pour les comparaisons entre traitements, la surface sous la courbe de classement cumulatif, ou Sucra (Surface under the cumulative ranking curve) a permis de calculer la probabilité, en pourcentage, qu’un traitement – association ou monothérapie – soit le mieux classé parmi toutes les options disponibles, pour un critère donné  : arrêt du traitement, étourdissements, céphalées, œdèmes, ou toux. 

Les résultats sont parus le 28 mai 2026 dans le JAMA, assortis à un éditorial les mettant en perspective. En tout, 716 essais ont été inclus (8,6 ± 5 semaines), réunissant 159 362 participants (âge = 54,6 ± 7 ans  ; 44  % de femmes  ; PA à l’inclusion = 158/100 mmHg). Seules 30  % de ces études ont été publiées après 2000. 

Par rapport au placebo, l’arrêt pour cause d’EI était significativement plus important avec les monothérapies par ICC (OR = 1,43  ; IC95  % = [1,23 - 1,67]) et les bithérapies IEC/ICC (OR = 1,46 [1,13 - 1,87]) et bêtabloquant/diurétique thiazidique (OR = 1,58 [1,04 - 2,47]). 

À l’inverse, toutes les thérapies contenant des ARA2/sartans étaient associées à moins d’arrêts de traitement pour cause d’EI que le placebo, et cet écart était statistiquement significatif en cas de monothérapie (OR = 0,73 [0,61 - 0,86]) et de bithérapie sartan/ICC (OR = 0,61 [0,47 - 0,79]). 

Tous les traitements (surtout les trithérapies) étaient associés à une augmentation statistiquement significative des étourdissements (à l’exception de la bithérapie ICC/diurétique thiazidique) et à une baisse des céphalées (hors ICC seul, ICC/IEC et ICC/bêtabloquant) par rapport au placebo. Concernant les œdèmes, la bithérapie sartan/diurétique thiazidique faisait mieux que le placebo, tandis que plusieurs traitements étaient associés à un risque accru, surtout ceux incluant des ICC. 

Enfin, pour la toux, seule la bithérapie sartan/diurétique thiazidique faisait mieux que le placebo, alors que certaines thérapies avaient un profil moins favorable (IEC seul, IEC/ICC, IEC/diurétique thiazidique). 

Dans l’analyse en réseau, pour les arrêts de traitement liés aux EI, 5 associations et 2 monothérapies faisaient mieux que le placebo. Par ordre décroissant : sartan/ICC, sartan/bêtabloquant, sartan seul, ICC/diurétique thiazidique, sartan/diurétique thiazidique, diurétique thiazidique seul, trithérapie sartan/ICC/diurétique thiazidique.

Pour les étourdissements, aucun traitement ne se classait devant le placebo, mais 3 thérapies arrivaient toutefois juste après : ICC/diurétique thiazidique, ICC seul, IEC seul. Pour les céphalées, se distinguaient : sartan/diurétique thiazidique, sartan/ICC, ICC/diurétique thiazidique.

Sur les œdèmes, 5 traitements émergeaient : sartan/diurétique thiazidique, IEC/diurétique thiazidique, diurétique thiazidique seul, IEC seul, bêtabloquant seul. Concernant la toux, la plupart des traitements faisaient mieux que le placebo, à part ceux contenant des IEC.

Ces résultats montrent, pour plusieurs EI, une meilleure tolérance pour certaines bithérapies par rapport aux monothérapies et des variations significatives entre classes d’antihypertenseurs.

Nous avons résumé dans le tableau ci-contre les thérapies antihypertensives les mieux classés, par type d’EI et par score Sucra.

L’éditorial associé à la publication rappelle que cette méta-analyse ne permet pas d’établir de relations causales entre les antihypertenseurs et les effets indésirables observés. Il souligne également que certains EI n’ont pas été pris en compte, notamment les événements cardiovasculaires et ceux survenant à moyen ou long terme. Ces résultats ne sauraient donc justifier, à eux seuls, la modification d’un traitement antihypertenseur bien toléré, associé à un bon contrôle de la pression artérielle. Pour autant, cette analyse permet de guider les médecins dans le choix d’une première thérapie médicamenteuse (hors comorbidités justifiant déjà une prise en charge spécifique de l’HTA). 

Pour rappel, les recommandations européennes actuelles préconisent d’utiliser, en traitement initial, une bithérapie fixe associant un bloqueur du système rénine-angiotensine-aldostérone (IEC ou sartan) avec un ICC (notamment une dihydropyridine) ou un diurétique (notamment thiazidique), hors situations particulières où une monothérapie est préférée (patient ≥ 85 ans, fragilité, hypotension orthostatique). 

La méta-analyse suggère que, chez les patients commençant une thérapie antihypertensive, sans comorbidités justifiant une stratégie médicamenteuse spécifique, inclure un sartan pourrait réduire la probabilité d’arrêt du traitement pour cause d’EI. Chez les patients enclins aux céphalées et aux œdèmes, les diurétiques thiazidiques, les IEC ou les sartans sont à préférer aux ICC.