Traitement progestatif et méningiomes

En 2022, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié des recommandations relativement alarmantes sur le surrisque de méningiome associé aux traitements progestatifs, en particulier concernant cyprotérone (Androcur) et chlormadinone (Lutéran).¹

La prise d’hormones progestatives est connue depuis très longtemps pour être un facteur de risque de méningiome, mais il a fallu les données d’Épi-Phare pour qu’une étude épidémiologique de grande ampleur confirme le phénomène. Cette publication, largement relayée auprès des patientes par des courriers systématiques, a suscité des changements importants dans l’utilisation des traitements hormonaux par certains praticiens. Quel doit être vraiment l’impact de cette information sur les pratiques de prescription ?

Les méningiomes sont des tumeurs qui se développent sur les méninges, essentiellement aux dépens de l’arachnoïde, dans n’importe quelle localisation du système nerveux central. Les facteurs de risque connus sont l’âge après 65 ans, le sexe féminin, l’obésité et certaines maladies génétiques, comme les neurofibromatoses. Les méningiomes bénins sont 2,3 fois plus fréquents chez les femmes que chez les hommes, et même 3,3 fois plus fréquents dans la population des 35 à 54 ans.²

Les mécanismes qui induisent l’hormonodépendance de certains méningiomes sont encore mal connus : on ignore par exemple si les progestatifs sont à l’origine de la survenue des méningiomes ou s’ils favorisent la croissance de méningiomes préexistants. Il semble que les deux mécanismes coexistent ; entre 33 et 90 % ont des récepteurs à la progestérone.³ Il est également établi que, dans certaines localisations, par exemple la partie postérieure de l’orbite, le risque de méningiome est plus fréquent chez la femme.⁴ En outre, dans certains cas, un méningiome peut diminuer de volume à l’arrêt d’un traitement progestatif ;⁵ pour la majorité, ils restent néanmoins stables.

Des cas de méningiomes augmentant pendant la grossesse ont aussi été rapportés, mais la pratique montre que la taille des tumeurs reste stable durant cette période, et il a été montré que la grossesse n’est pas un facteur de risque de méningiome.⁶

Il convient de rappeler que les méningiomes sont des tumeurs très majoritairement bénignes : il s’agit généralement de lésions découvertes fortuitement à l’imagerie cérébrale et qui ne nécessitent aucun traitement chirurgical, seule option proposée en première intention.⁷

Dans la population générale, 9 personnes sur 100 000 sont porteuses d’un méningiome.² La plupart des patients sont suivis par imagerie, et une intervention n’est proposée qu’en cas de symptômes neurologiques, d’hypertension intracrânienne, d’épilepsie ou de signes radiologiques inquiétants, comme l’existence d’un œdème cérébral ou l’augmentation progressive de volume du méningiome. Les céphalées isolées, trop peu spécifiques, ne posent pas l’indication chirurgicale. La complexité et les risques associés à la chirurgie dépendent de la localisation du méningiome, certains étant faciles d’accès, tandis que d’autres, en raison de la vascularisation ou de leur proximité avec les nerfs crâniens, sont difficilement résécables, voire inopérables.

Le caractère bénin des méningiomes est cependant à nuancer puisque 1 % des méningiomes opérés montrent des signes de malignité (Ki- 67 élevé ou des signes de nécrose).² Toutefois, ce chiffre considère uniquement les méningiomes opérés (patients cliniquement symptomatiques ou tumeur augmentant de volume à l’imagerie). En outre, les méningiomes malins sont surreprésentés chez les hommes.

Au total, le risque des méningiomes réside davantage dans leur localisation que dans leur caractère malin.

Évaluation du surrisque de méningiomes sous traitement progestatif

En France, l’encadrement des progestatifs a suivi une trajectoire de précision croissante, marquée par des étapes clés visant à garantir la sécurité des patientes, tout en maintenant l’accès aux soins.

Dès 2018, une première identification du risque de méningiome est signalée. Les études épidémiologiques démontrent alors un surrisque pour trois molécules spécifiques : l’acétate de cyprotérone (Androcur), l’acétate de chlormadinone (Lutéran), l’acétate de nomégestrol (Lutenyl) et leurs génériques. Des mesures de restriction immédiates sont alors mises en place.

En mars 2023, face à de nouveaux signalements de pharmacovigilance, l’ANSM émet des recommandations préliminaires concernant la médrogestone (Colprone), la progestérone (Utrogestan), la dydrogestérone (Duphaston) et le diénogest Visanne), dans l’attente d’études complémentaires. L’hypothèse d’un «  effet de classe  » des progestatifs est alors avancée.

En juillet 2023, une étude du groupement Épi-Phare confirme officiellement le surrisque pour deux nouvelles substances en cas d’utilisation prolongée (plus d’un an) : l’acétate de médroxy-progestérone (Colprone, Depo Provera) et la promégestone (Surgestone).

En décembre 2023, les experts confirment que les mesures de surveillance pour l’acétate de médroxyprogestérone doivent être identiques à celles du nomégestrol et du chlormadinone, incluant un suivi rigoureux par IRM cérébrale.

En juillet 2024, les conditions de prescription et de délivrance deviennent plus strictes pour la médrogestone et la médroxyprogestérone. Pour tout traitement d’une durée supérieure à un an, une attestation annuelle d’information, cosignée par le médecin et la patiente, devient obligatoire pour la délivrance en pharmacie.

En décembre 2024, de nouvelles données indiquent une augmentation, bien que très faible, du risque pour le désogestrel (pilule progestative seule), particulièrement après l’âge de 45 ans ou après plus de cinq ans d’utilisation.

À la fin 2024 et jusqu’en mars 2025, la surveillance a été officiellement étendue aux contraceptifs de type désogestrel.

Enfin, en mars 2025, l’ANSM a publié ses recommandations définitives pour le désogestrel. Par mesure de précaution, ces mesures sont élargies aux pilules combinées contenant du désogestrel ainsi qu’à l’implant d’étonogestrel (Nexplanon). Cependant, le risque est vraiment très faible : un cas de méningiome intra-crânien opéré est observé pour 67 000 femmes exposées au désogestrel quelle que soit la durée d’exposition, et un cas pour 17 000 femmes exposées durant plus de cinq ans.

Les recommandations qui en découlent prévoient, selon les traitements et la durée de prescription, la réalisation d’une IRM cérébrale de dépistage. Bien entendu, et même en dehors de ce contexte, il paraît logique de prescrire une IRM cérébrale à toute patiente ayant des signes évocateurs de méningiome, comme indiqué dans les recommandations. Le traitement est aussi à réévaluer et à modifier en fonction de l’indication (figures 1 et 2).

Il convient donc de respecter les recommandations de prescription et de dépistage de l’ANSM, sans associer systématiquement une information sur le risque de « tumeur du cerveau », potentiellement extrêmement anxiogène pour les patientes et les prescripteurs, cela pouvant empêcher les patientes de recevoir un traitement hormonal adapté à leur besoin.

Le stress associé au diagnostic potentiel de « tumeur cérébrale » peut, en effet, suffire à faire refuser la prescription par les patientes qui pourraient en bénéficier. Même sans aller jusque-là, le stress associé à la réalisation d’une IRM est important dans la population générale, surtout chez les femmes, avec un niveau comparable à celui que les patients décrivent avant une chirurgie abdominale par exemple.⁸

Les patientes peuvent simplement être rassurées cliniquement, en-dehors des situations décrites précédemment.

En cas de découverte d’un méningiome, qu’elle soit fortuite ou sur l’IRM cérébrale de dépistage, une consultation en neurochirurgie est toujours recommandée. Concrètement, en l’absence de symptômes, il s’agit d’une consultation de réassurance destinée à informer la patiente et son entourage sur le caractère bénin de la lésion et les risques théoriques si la taille du méningiome venait à augmenter, au cas par cas. Cette consultation est aussi l’occasion de rappeler à la patiente qu’elle peut poursuivre toutes ses activités habituelles, sans limitation. Une imagerie de contrôle peut être prévue, en général six à douze mois après la découverte, en fonction de la taille et de la localisation du méningiome ; il est aussi possible de décider d’arrêter la surveillance si le méningiome est de très petite taille (généralement moins de 1 cm). En parallèle, le gynécologue ou le médecin généraliste doit interrompre le traitement hormonal en cours qui, par défaut, est considéré comme un facteur de risque d’augmentation de volume du méningiome.

Cette mise en lumière d’une complication très rare mais potentiellement grave permet à des femmes d’éviter une chirurgie pour méningiome ou des séquelles neurologiques, en interrompant suffisamment tôt leur traitement progestatif.

Malheureusement, elle a aussi amené des femmes à interrompre sans raison médicalement justifiée un traitement hormonal bien équilibré, par exemple dans le cadre d’une endométriose symptomatique, de peur de développer une tumeur cérébrale ou pour éviter de réaliser les IRM de suivi. Si certains principes de prescription rappelés par l’ANSM sont cruciaux, comme la réévaluation régulière de la prescription, surtout à partir de l’âge de 45 ans, et le respect des autorisations de mise sur le marché, il semble dommage de se priver de certains traitements qui apportent un réel bénéfice aux patientes.

Au-delà des enjeux de surveillance, il est essentiel de rappeler que les progestatifs demeurent une ressource thérapeutique de premier plan pour traiter de nombreuses pathologies gynécologiques invalidantes. Leur rôle est notamment crucial dans la prise en charge de l’endométriose, affectant entre 10 et 15 % des femmes en âge de procréer à l’échelle mondiale. Pour ces patientes, les progestatifs apportent un soulagement significatif face aux douleurs pelviennes, à la dysménorrhée et à la dyspareunie, surpassant largement l’absence de traitement ou le recours à un placebo. Une méta-analyse confirme la réduction majeure des symptômes douloureux avec l’ensemble des progestatifs étudiés.⁹ Cette performance conduit les recommandations de l’European Society of Human Reproduction and Embryology, datant de 2022, à les placer en traitement de première ligne.¹⁰

L’utilité des progestatifs s’étend également avec succès au traitement d’autres pathologies gynécologiques telles que l’adénomyose, les myomes utérins ou les hyperplasies endométriales. En outre, ils représentent une part très importante des thérapeutiques contraceptives efficaces bien tolérées par les patientes. Enfin, ils jouent un rôle protecteur fondamental dans le cadre des traitements hormonaux de la ménopause, où leur adjonction est indispensable pour prévenir le risque de cancer de l’endomètre.