Traitements anti-VEGF dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie rétinienne affectant les sujets de plus de 50 ans.

Il en existe trois formes  : la maculopathie liée à l’âge (MLA) ou DMLA précoce, la forme atrophique (ou sèche) et la forme exsudative (ou néovasculaire ou humide). La DMLA précoce est caractérisée par des drusen et/ou des altérations de l’épithélium pigmentaire maculaire  ; elle n’entraîne pas ou peu de baisse d’acuité visuelle. La DMLA constituée (atrophique ou exsudative) peut induire une baisse sévère de l’acuité visuelle dans les formes évoluées. La forme atrophique évolue lentement et ne dispose d’aucun traitement à l’heure actuelle approuvé en France, même si des études testent des molécules prometteuses pour ralentir sa vitesse de progression. La DMLA exsudative est d’évolution plus rapide, c’est la forme de DMLA la plus grave en l’absence de traitement, et elle se caractérise par la formation de néovaisseaux choroïdiens. 

Des agents anti-angiogéniques, les inhibiteurs du «  vascular endothelial growth factor  » (anti-VEGF), sont utilisés depuis les années 2000 en injection intravitréenne (IVT) pour le traitement de la DMLA exsudative/néovasculaire  ; ils permettent d’améliorer la vision. Ils ont un statut de médicament d’exception et leur prescription est réservée aux spécialistes en ophtalmologie. Le premier anti-VEGF approuvé dans la DMLA exsudative a été le pegaptanib sodique, qui avait obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 2006¹.Il n’est plus utilisé depuis l’arrivée des anti-VEGF plus récents, plus efficaces.

La DMLA néovasculaire ou exsudative est liée au développement de néovaisseaux choroïdiens au niveau de la macula. Ces derniers entraînent une fuite de liquide au niveau de la rétine. Les patients peuvent présenter une baisse d’acuité visuelle rapide, un scotome central, des métamorphopsies (syndrome maculaire). Les deux yeux peuvent être touchés mais l’atteinte commence généralement de façon unilatérale. Au fond d’œil, peuvent être visibles une hémorragie au niveau de la macula ainsi qu’une lésion grisâtre correspondant au néovaisseau. Dans les cas les plus sévères, on observe un hématome maculaire. La tomographie à cohérence optique (OCT) maculaire met en évidence des signes indirects d’activité du néovaisseau, sous forme de fluide dans les différents compartiments rétiniens (décollement séreux rétinien, logettes intra-rétiniennes, décollement de l’épithélium pigmentaire). L’OCT-angiographie et/ou l’angiographie à la fluorescéine (+/- au vert d’indocyanine) visualise le lacis du néo-vaisseau (figure).

Sans traitement, l’évolution est défavorable avec un scotome central et une baisse de l’acuité visuelle d’aggravation progressive. Dans les études MARINA et ANCHOR (études de phase III pour le ranibizumab), les patients qui ne recevaient pas les injections intravitréennes (IVT) mais une injection simulée ou une photothérapie dynamique perdaient environ dix lettres ETDRS (soit deux lignes sur l’échelle de Monoyer en dixièmes) à un an, contre un gain de sept à onze lettres ETDRS pour ceux traités mensuellement par IVT de ranibizumab 0,5 mg².

Les IVT d’anti-VEGF ne permettent pas de faire disparaître le néovaisseau choroïdien mais ont pour but de le rendre inactif, avec une diminution ou une régression complète du fluide après les injections.

Le traitement de la DMLA néovasculaire débute par une phase d’induction avec trois IVT mensuelles d’anti-VEGF. Plusieurs régimes de traitement sont possibles ensuite. Il peut y avoir une phase d’observation avec contrôles réguliers pour détecter l’intervalle de récidive de l’activité exsudative. Deux principales modalités de traitement sont possibles pour la suite  :

• le «  treat and extend  », dans lequel le patient reçoit une IVT à chaque visite (espacées selon un rythme calé sur l’activité du néovaisseau, généralement entre quatre et seize semaines), et l’injection suivante est espacée si l’OCT ne montre pas d’exsudation, ou rapprochée s’il y a récidive ou majoration de l’exsudation  ;

• le «  pro re nata  » (PRN) dans lequel le patient consulte de façon mensuelle, et une IVT est réalisée en cas d’activité exsudative à l’OCT.

En cas de réponse insuffisante à une molécule anti-VEGF, l’ophtalmologue peut changer de molécule (switch) au cours du suivi.

Les anti-VEGF sont injectés par voie intravitréenne. Le vitré est le site idéal d’administration de médicaments destinés à traiter les pathologies rétiniennes, permettant d’obtenir rapidement des concentrations efficaces au niveau de la rétine et de la choroïde, supérieures à celles qui seraient obtenues par une injection péri-oculaire ou intraveineuse³.

L’injection est réalisée dans une salle dédiée, dans un cabinet médical, un établissement de santé (cas le plus fréquent) ou dans un bloc opératoire. Elle doit être effectuée dans des conditions strictes d’asepsie et d’antisepsie. Il est recommandé au patient de prendre une douche la veille ou le jour de l’IVT avec un savon du commerce et de procéder à un lavage des cheveux au shampoing doux. L’identité du patient est vérifiée, ainsi que le côté à injecter et le produit. Le patient met une surblouse et une charlotte. L’œil est anesthésié avec un collyre (oxybuprocaïne). La peau des paupières et la conjonctive sont désinfectées à la povidone iodée ophtalmique. Un champ stérile est mis en place ainsi qu’un blépharostat pour garder l’œil ouvert. L’injection est faite dans la pars plana  : à 3,5 ou 4,0 mm du limbe (jonction entre la sclère et la cornée). Le volume injecté est de 0,05 mL à 0,07 mL selon l’anti-VEGF. La vérification de la présence d’une perception lumineuse de l’œil injecté est systématique après l’IVT⁴.Le patient doit faire attention à l’hygiène dans les suites de l’IVT (ne pas se toucher l’œil avec les mains sales…) et ne peut pas conduire le jour même. Il peut reprendre ses activités habituelles dès que sa vision est stabilisée (durée de quelques heures généralement avec la sécheresse oculaire).

Deux anti-VEGF de première génération ont une AMM en France dans le traitement de la DMLA néovasculaire  : le ranibizumab (2007) et l’aflibercept 2 mg (2012)². Le bévacizumab est très peu utilisé et dans le cadre d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU de 2015).

Des anti-VEGF de deuxième génération ont ensuite été commercialisés  : le brolucizumab (AMM en 2020), le faricimab (AMM en 2022) et l’aflibercept 8 mg (AMM en 2024).

Leurs caractéristiques sont résumées dans les tableaux 1 et 2.

L’efficacité de toutes les molécules est globalement similaire en matière d’acuité visuelle, les études pivotales comparant deux anti-VEGF sont généralement des études de non-infériorité. Il y a un gain d’acuité visuelle après les premières IVT puis une stabilisation (phase de plateau). Dans les études à plus long terme, l’acuité visuelle moyenne décline lentement dans le temps avec le développement de complications de la DMLA et notamment l’atrophie géographique. Il existe de grandes différences interindividuelles, avec une proportion conséquente de patients qui maintiennent une bonne acuité visuelle à plus de dix ans, au prix de traitements réguliers⁵. Les anti-VEGF les plus récents permettent d’espacer généralement les intervalles entre deux IVT de façon plus importante que ceux de première génération.

En première ligne, le choix entre anti-VEGF de première et de deuxième génération se fait en considérant les éléments suivants  :

• avec un anti-VEGF de première génération, le coût par IVT est un peu inférieur  ; ces molécules sont connues depuis longtemps avec donc davantage de recul sur leurs effets indésirables  ; leur profil de tolérance est très bon  ;

• avec un anti-VEGF de deuxième génération, les patients nécessitent généralement moins d’IVT annuelles (intervalle plus espacé entre deux IVT), avec souvent une fréquence moindre de consultations chez l’ophtalmologue (lorsque les IVT sont groupées avec la consultation le même jour)  ; néanmoins, les effets indésirables inflammatoires sont un peu plus fréquents et peuvent être potentiellement sévères, bien que (très) rares.

Certains effets indésirables sont liés au mode d’administration et d’autres dépendent de la molécule.

Six effets indésirables doivent être connus et dépistés  :

• endophtalmie infectieuse avec un faible risque (de 0,02 à 0,04  %) lorsque les protocoles d’asepsie et d’antisepsie sont bien respectés, c’est la complication la plus grave  ;

• augmentation transitoire de la pression intra-oculaire. Si elle est trop importante, cela occasionne une amaurose (perte de la perception lumineuse juste après l’IVT) par diminution du flux sanguin dans la circulation rétinienne et nécessite la réalisation d’une paracentèse (retrait d’un peu d’humeur aqueuse pour diminuer la pression intra-oculaire et rétablir la circulation rétinienne)  ;

• cataracte par traumatisme avec l’aiguille si l’IVT est trop horizontale  ;

• déchirure et décollement de rétine  ;

• sécheresse oculaire fréquente et bénigne (larmoiement, sensation de grains de sable) liée à l’antisepsie et à la réduction des clignements du fait de l’anesthésie topique  ;

• hémorragie sous-conjonctivale (sans conséquence, résorption spontanée en quelques jours).

Trois risques sont à connaître  :

• l’inflammation intra-oculaire, qui survient avec une fréquence variable selon les anti-VEGF  ; les plus pourvoyeurs sont le faricimab (uvéites antérieures avec hyalite parfois associée)⁶ et le brolucizumab (uvéites antérieures, hyalites, vascularites rétiniennes parfois occlusives...). Une identification précoce, une corticothérapie adaptée à la forme clinique et l’arrêt du médicament sont nécessaires⁷  ;

• l’augmentation des événements cardiovasculaires (CV) qui est débattue car la majorité des études ne mettent pas en évidence un surrisque indépendant. Les populations traitées ont souvent d’autres facteurs de risque CV (patients âgés pour la DMLA ou patients diabétiques ayant un œdème maculaire)^8 - 10. Par précaution, en pratique courante, les anti-VEGF sont à éviter en cas d’antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral datant de moins de trois mois⁹  ;

• les anti-VEGF sont contre-indiqués pendant la grossesse (période au cours de laquelle ils ont de très rares indications), sauf si le bénéfice visuel pour la mère dépasse les risques embryo- et fœtotoxiques potentiels (possible augmentation du risque de fausse-couche). 

Les IVT d’anti-VEGF ont transformé le pronostic de la DMLA néovasculaire et largement diminué le nombre de patients en état de cécité légale (acuité visuelle < 1/20 pour les deux yeux) ou de malvoyance du fait de cette pathologie. Le médicament pour chaque IVT coûte quelques centaines d’euros (entre 200 et 400 € environ, selon la molécule) et l’acte CCAM correspondant (BGLB001) est coté à 83,60 €. Dans les données de l’Assurance maladie à fin juin 2025, l’aflibercept représentait la troisième dépense remboursée brute de médicaments délivrés en officine, pour un montant de 512,4 millions d’euros et 193 000 patients traités¹¹.

Les pharmaciens ont le droit de substituer le médicament biologique princeps par un biosimilaire pour le ranibizumab et l’aflibercept 2 mg. Cette substitution n’est autorisée qu’à l’intérieur d’un même groupe biologique similaire, et à condition que l’ophtalmologue n’ait pas exclu cette possibilité par l’apposition d’une mention expresse et justifiée sur l’ordonnance, tenant à la situation médicale du patient¹².