Un médicament contre la constipation prometteur dans la dépression

Si les médicaments antidépresseurs disponibles sont nombreux et ont une efficacité bien établie, ils présentent certaines limites : délai d’action, risque de récidives, persistance de symptômes résiduels chez un tiers des patients (fatigue, difficultés de concentration…).

De nouvelles options aux mécanismes d’action rapides sont donc en cours d’évaluation : psychédéliques, protoxyde d’azote… Un article paru en août 2026 dans L’Encéphale propose d’y ajouter un candidat insolite : le prucalopride. Déjà commercialisé, cet agoniste sélectif du récepteur sérotoninergique de type 4 (5 -HT4) soumis à prescription médicale (mais non remboursé), est indiqué après échec des laxatifs dans le traitement symptomatique de la constipation chronique chez l’adulte.

Alors que les ISRS stimulent de nombreux sous-types de récepteurs sérotoninergiques, ce qui contribue à l’inertie et à l’hétérogénéité de leur réponse thérapeutique, le prucalopride cible uniquement les 5 -HT4. Or, ce dernier est largement exprimé dans les régions corticolimbiques impliquées dans les processus cognitifs et affectifs. Le prucalopride déclenche ainsi une cascade de signalisation associée à la neuroplasticité et à la modulation des réseaux, ce qui pourrait offrir un délai d’action plus court et une meilleure efficacité que les ISRS.

Plusieurs travaux menés sur des rongeurs appuient cette hypothèse. Ainsi, des souris mutées chez lesquelles le récepteur 5 -HT4 est désactivé présentent davantage de comportements de type anxiodépressif, suggérant le rôle central de ce récepteur dans la régulation de l’humeur. De plus, sa stimulation dans des modèles murins d’anxiété et de dépression produit un effet de type antidépresseur et anxiolytique.

Chez des souris sous stress chronique induit par la corticostérone, le prucalopride, administré pendant 7 jours ou 28 jours, induit une réponse anxiolytique, avec un délai d’action plus rapide que la fluoxétine. Un effet accompagné d’une correction partielle des altérations du microbiote intestinal, suggérant une contribution potentielle de l’axe intestin-cerveau.

Chez l’être humain, des travaux de neuro-imagerie soutiennent l’implication du récepteur 5 -HT4 dans la dépression, les malades ayant un profil de liaison à ce récepteur altéré par rapport aux sujets sains. Des analyses de neuroimagerie fonctionnelle indiquent en outre que la prise de prucalopride est associée à une activation réduite du réseau neuronal du « mode par défaut », sursollicité dans la dépression et associé aux ruminations.

Enfin, une étude observationnelle américaine de 2023 montre une incidence réduite de la dépression sur une période d’un an chez les patients exposés au prucalopride par rapport à ceux traités pour constipation par d’autres molécules (linaclotide ou lubiprostone). Des résultats cohérents avec l’effet antidépresseur observé en préclinique.

Les auteurs affirment que cette molécule dispose d’un profil de sécurité établi dans ses indications gastro-intestinales. Les EI « très fréquents » mentionnés dans son RCP sont la nausée, la diarrhée et les douleurs abdominales ; les EI « fréquents » sont la diminution de l’appétit, les vertiges, la fatigue, les vomissements, la dyspepsie, les flatulences.

Malgré ces résultats prometteurs, plusieurs éléments entravent l’utilisation du prucalopride comme antidépresseur dans la pratique : son mécanisme d’action putatif reste trop dépendant d’études animales, la plupart des recherches ont été effectuées sur des volontaires sains, et il n’y a pas encore d’essais randomisés contrôlés contre placebo dans la dépression ou les troubles anxieux, nécessaires pour établir son schéma thérapeutique et son intérêt en psychiatrie.