Une vieille arme très actuelle, de maniement délicat.
Le méthotrexate (ou améthoptérine) est un antimétabolite, découvert en 1947, utilisé peu après à fortes doses, comme chimiothérapie antinéoplasique active sur divers types de cancers, sur les choriocarcinomes placentaires, les leucémies aiguës lymphoblastiques et certains lymphomes malins non hodgkiniens. Ses propriétés antiprolifératives et immunosuppressives, lorsqu’il est utilisé à faibles doses, reposent essentiellement sur son activité antifolique. Elles ont été exploitées avec succès au début des années 1980, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Depuis la révolution des biothérapies, la place du méthotrexate s’est modifiée dans ses indications princeps, tout en gardant celle de traitement de référence, contre lequel (ou en association duquel) les nouvelles molécules sont testées. En parallèle, d’autres perspectives thérapeutiques sont apparues, notamment en médecine interne, où le méthotrexate représente un solide traitement de 2e ou 3e ligne dans diverses pathologies inflammatoires ou auto-immunes chroniques.

Structure et mécanisme d’action

Le méthotrexate, ou acide 4-amino-10-méthylfolique, est un analogue de l’acide folique (figure), cofacteur essentiel dans la synthèse des précurseurs de l’ADN et de l’ARN. Il inhibe de façon compétitive non spécifique la dihydrofolate réductase (DHFR), ce qui bloque la synthèse du thymidylate, interrompt la synthèse d’ADN et d’ARN et stoppe la prolifération cellulaire. Il est cycle-dépendant, et agit surtout au moment de la phase S du cycle cellulaire, donc principalement sur les tissus à haut renouvellement cellulaire (digestif, hématopoïétique, épithélium cutanéo-muqueux). Aux doses supérieures ou égales à 30 mg/m2, le méthotrexate agit aussi sur les cellules en phase G. Nombre d’effets anti-inflammatoires et certains effets secondaires du méthotrexate passent par l’accumulation intra­cellulaire d’adénosine et la fixation de celle-ci sur des récepteurs spécifiques.

Propriétés pharmacodynamiques

L’efficacité du méthotrexate à fortes doses dans les pathologies malignes est liée à ses propriétés antimétabolites. À faibles doses dans les maladies chroniques non malignes, son efficacité résulte plutôt d’une d’activité anti-inflammatoire (inhibition du chimiotactisme des polynucléaires) et/ou immunomodulatrice (inhibition dose-dépendante de la liaison de l’interleukine-1 avec son récepteur sur les lymphocytes T). Après absorption, 10 % du méthotrexate est converti en 17-hydroxyméthotrexate qui, avec le méthotrexate non converti, est majoritairement éliminé par voie rénale en 6 à 8 heures. Après pénétration intracellulaire, le méthotrexate est métabolisé en dérivés polyglutamates qui persistent plus longtemps dans les tissus avec une demi-vie d’élimination de 1 à 4 semaines. Le dosage de ces polyglutamates a été proposé pour évaluer l’observance mais n’est pas réalisé de façon courante.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité du méthotrexate est bonne, quelle que soit la voie d’administration, mais avec de larges variations interindividuelles en termes de pic plasmatique et d’aire sous la courbe. Par voie orale, un effet de saturation de l’absorption apparaît à partir de 30 mg/m2, d’où une disponibilité de 60 % seulement.
Le méthotrexate est lié de 50 à 60 % aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. La fraction libre, seule active, est augmentée en cas d’hypoalbuminémie ou de compétition avec d’autres molécules, augmentant ainsi sa toxicité.
La diffusion tissulaire est bonne, mais le méthotrexate passe mal la barrière hémato-encéphalique. Chez les patients ayant un 3e secteur (ascite, épanchement pleural), il passe dans ces secteurs d’où il s’élimine très lentement, modifiant la demi-vie d’élimination finale, avec un risque accru de toxicité.
Le méthotrexate pénètre dans la cellule par une voie de transport actif des folates réduits et y subit une polyglutamatation enzymatique. Ces dérivés polyglutamates sont actifs sur la DHFR et la thymidylate synthétase et de longue persistance intracellulaire (plusieurs semaines dans le rein et plusieurs mois dans le foie), ce qui augmente la durée de l’effet cytotoxique.
Le méthotrexate est faiblement métabolisé au niveau hépatique, et l’élimination est principalement urinaire (60-90 %), sous forme inchangée. Le méthotrexate est indétectable dans le sérum 24 heures après une prise unique. L’élimination biliaire est faible (< ...

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