Obésité : 25 % de perte de poids avec le triple agoniste

La recherche de nouveaux analogues du GLP- 1 (aGLP- 1) bat son plein pour améliorer le traitement du diabète de type 2 (DT2), de l’obésité et des comorbidités associées. Parmi les candidats, un peptide est particulièrement intéressant : le rétatrutide, un triple agoniste des récepteurs du GLP- 1, du GIP et du glucagon, à l’étude depuis 2022.

Plusieurs essais de phase 2 ont suggéré son efficacité dans l’obésité et le DT2, avec un profil de sécurité similaire aux autres aGLP- 1. TRANSCEND-T2D- 1 a évalué en phase 3 son intérêt dans le DT2 insuffisamment contrôlé. Résultat : après 40 semaines de traitement par rétatrutide 9 mg ou 12 mg, les chercheurs ont observé une importante baisse de l’HbA1c (- 1,1 %) et du poids (- 12 %) par rapport au placebo.

Deux essais de phase 3, randomisés, multicentriques, en double aveugle et contrôlés par placebo, ont été menés par Eli Lilly pour évaluer son efficacité contre l’obésité, qu’elle soit associée à un DT2 (TRIUMPH- 2) ou non (TRIUMPH- 1). Leurs résultats viennent de paraître le 29 septembre 2026, dans le NEJM (TRIUMPH- 1) et le Lancet (TRIUMPH- 2).

L’essai TRIUMPH- 1 a été mené dans 11 pays. Les patients recrutés étaient des adultes non diabétiques en situation d’obésité (IMC ≥ 30, ou ≥ 27 avec une complication : HTA, dyslipidémie, SAHOS, maladie CV). Les critères d’exclusion comprenaient le diabète, un DFG < 30 mL/min/1,73 m², une hépatite chronique, une maladie psychiatrique sévère, et la prise récente d’hypoglycémiants.

Les participants ont été randomisés suivant un ratio 1 :1 :1 :1 pour recevoir pendant 80 semaines une injection SC hebdomadaire de placebo ou de rétatrutide (4, 9 ou 12 mg). La randomisation a pris en compte le prédiabète, le sexe, et l’éligibilité à 2 sous-essais évaluant le SAHOS et la gonarthrose.

Le critère de jugement principal à 80 semaines était le pourcentage de perte pondérale. Chez les patients éligibles au sous-essai sur le SAHOS (indice d’apnée-hypopnée [IAH] ≥ 15), le co-critère principal était l’évolution de l’IAH. Chez ceux éligibles au sous-essai sur la gonarthrose (stade de Kellgren et Lawrence de 2 ou 3 ; douleur sur l’échelle numérique [EN] du WOMAC = 4 à 9/10), le co-critère principal était l’évolution de la douleur. Les critères secondaires comprenaient des mesures cardiométaboliques, l’amélioration de la fonction physique (score SF- 36 V2) et la proportion de patients atteignant certains seuils de perte pondérale (situés entre 5 % et 35 %).

Entre juillet 2023 et avril 2026, 2 339 personnes ont été randomisées (âge moyen ≈ 48,5 ans, 66 % de femmes ; IMC moyen = 40), avec 584 personnes par bras traité et 587 dans le contrôle. Les caractéristiques cliniques et sociodémographiques des différents groupes étaient similaires à l’inclusion. L’arrêt du traitement pour cause d’EI a concerné 4,6 % du bras placebo, 4,1 % du bras rétatrutide 4 mg, 6,5 % du bras 9 mg et 11,1 % du bras 12 mg.

Les EI étaient plus fréquents sous rétatrutide. Il s’agissait surtout d’EI gastro-intestinaux transitoires d’intensité légère à modérée en phase d’escalade de dose, typiques des aGLP- 1. Par ordre de fréquence : nausées (29 - 42 % dans les bras traités ; 15 % dans le bras contrôle), diarrhée (25 - 34 % ; 14 %), constipation (24 - 26 % ; 11 %), vomissements (11 - 25 % ; 5 %), baisse de l’appétit (13 - 17 % ; 6 %). Les EI graves ont concerné 7,7 % à 10,5 % des bras traités et 5,5 % du contrôle.

Le pourcentage moyen de perte pondérale était de 3,9 % dans le groupe contrôle. En soustrayant cette perte sous placebo, il atteignait 13,7 % sous rétatrutide 4 mg, 19,8 % à 9 mg, et 21 % à 12 mg. Sous rétatrutide 9 ou 12 mg, près de la moitié des patients ont perdu ≥ 25 % de leur poids initial et plus du tiers ont perdu ≥ 30 %, contre respectivement 2,6 % et 0,6 % dans le bras placebo.

Un IMC < 30 a été atteint par 40,3 %, 60,2 % et 65,3 % des individus traités (contre 7,6 % du groupe placebo).

Dans le sous-essai sur le SAHOS (N = 243, IAH initial = 58,6 ; 60 - 62 patients par bras), l’IAH a diminué en moyenne de 22,9, 34,3 et 31,7 dans les bras traités (par dose croissante), soit une diminution moyenne > 50 % chez les patients traités à 9 et 12 mg et une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo (- 9,9).

Dans le sous-essai gonarthrose (N = 574, douleur initiale = 6,0 ; 143 - 144 patients par bras), les chercheurs ont observé une diminution de la douleur de 3,2, 3,5 et 3,6 (bras rétatrutide), soit une réduction de la douleur > 60 % dépassant l’évolution sous placebo (- 1,9).

En outre, le rétatrutide est associé à une amélioration statistiquement significative des mesures cardiométaboliques, notamment le tour de taille (- 15/20 cm en moyenne, selon le bras), la PA (- 7/10 mmHg), la CRP (- 58/63 %), l’insuline à jeun (- 43/55 %), les triglycérides (- 31/38 %) et le cholestérol non-HDL (- 17/21 %). Parmi les personnes prédiabétiques à l’inclusion, 89 à 93 % sont revenues à la normoglycémie avec le triple analogue, contre 54 % dans le groupe contrôle. Enfin, l’amélioration de la fonction physique était significativement supérieure sous rétatrutide.

Les auteurs en concluent que, dans l’obésité sans DT2, « le traitement par rétatrutide entraîne une diminution significative de la masse corporelle, de la douleur liée à la gonarthrose et des épisodes d’apnée du sommeil ». TRIUMPH- 1 comporte cependant plusieurs limites : absence de comparateur actif, et difficulté à généraliser ces résultats vu l’IMC initial de la cohorte.

TRIUMPH- 2 portait sur des adultes de 8 pays ayant un IMC ≥ 27 et un DT2 (HbA1c = 6,5 - 10,5 %) sous traitement stable, notamment par des médicaments (≤ 3 antidiabétiques oraux).

Les critères d’exclusion comprenaient le DT1 et une glycémie > 2,7 g/L.

Les bras et le processus de randomisation étaient les mêmes que dans TRIUMPH- 1 (placebo, rétatrutide 4, 9, 12 mg), ainsi que les critères de jugement principal (perte pondérale) et secondaires. Les scientifiques ont aussi évalué le changement d’HbA1c, la glycémie à jeun, et l’atteinte d’une HbA1c ≤ 6,5 %.

1 152 participants ont été randomisés entre juillet 2023 et novembre 2024 (âge moyen = 55,1 ans ; 48 % de femmes ; IMC moyen = 38,2 ; HbA1c moyenne = 7,71 % ; 92 % sous hypoglycémiant oral). Les sorties d’étude pour cause d’EI ont concerné 5 % du groupe contrôle, et 4 %, 12 % et 8 % des groupes sous rétatrutide (par dose croissante). Le profil d’EI était équivalent à celui observé dans TRIUMPH- 1. Le nombre d’ EI graves étaient comparables entre les deux groupes.

Par rapport à la perte de poids observée dans le groupe contrôle, les chercheurs ont rapporté un pourcentage de perte pondérale de 6,9 %, 11,8 % et 13,8 %, soit une amélioration significative. Un résultat inférieur à TRIUMPH- 1 était attendu, du fait de la réponse atténuée des patients diabétiques à la perte de poids. Toutefois, plus du quart des patients sous rétatrutide 9 ou 12 mg ont perdu ≥ 25 % de leur poids initial.

Il y a aussi eu amélioration des mesures cardiométaboliques, et diminution significative de l’HbA1c de 1,38 %, 1,50 % et 1,45 % (0,45 % pour le placebo). Près de 70 % des participants sous rétatrutide ont atteint un HbA1c ≤ 6,5 %, contre 29 % de ceux du groupe contrôle. « Le rétatrutide pourrait constituer un traitement efficace pour les personnes souffrant d’obésité et de DT2, en permettant une perte de poids significative et une amélioration du contrôle glycémique », synthétisent les auteurs.

TRIUMPH- 1 et 2 seront complétés par les études TRIUMPH- 3 à 9. Ces essais frères, également financés par l’industriel, visent à préciser l’intérêt du rétatrutide dans l’obésité avec maladie CV, gonarthrose, lombalgie, ou encore en comparaison d’autres aGLP- 1. TRANSCEND-T2D- 2 et 3 devraient éclairer la place du triple analogue dans le DT2 insuffisamment contrôlé par rapport au sémaglutide, et en cas de MRC modérée à sévère (DFG = 15 - 60 mL/min/1,73 m²).

Eli Lilly a annoncé soumettre le rétatrutide à la FDA au premier trimestre 2027, sans préciser de calendrier pour l’EMA.

Dans un article publié dans le NEJM, la spécialiste de l’obésité Sarah Schmitz alerte toutefois face aux essais cliniques évaluant les aGLP- 1. Selon elle, « les conséquences potentielles d’une perte de poids importante ou rapide, notamment un apport nutritionnel insuffisant, des carences en micronutriments, une perte disproportionnée de masse maigre et un déclin fonctionnel » nécessitent une meilleure évaluation et une surveillance particulière.