Myélome multiple 

Le myélome multiple est une hémo­pathie maligne clonale affectant les plasmocytes, cellules issues de la différenciation terminale des lymphocytes B. Normalement de longue ­durée de vie (parfois plusieurs décennies) et sécrétant des immunoglobulines fonctionnelles, les plasmocytes deviennent dans ce contexte tumoral des producteurs d’immunoglobulines monoclonales ­pathologiques.

En 2023, 6 487 nouveaux cas de myélome ont été diagnostiqués en France, ce qui représente environ 2 % de l’ensemble des cancers et 10 % des hémopathies ­malignes (deuxième hémopathie maligne en fréquence après les lymphomes).¹

Le risque augmente significativement avec l’âge, la médiane au diagnostic se situant entre 70 et 75 ans. 

Les hommes sont plus fréquemment touchés que les femmes – respectivement 55 % versus 45 % –, et les personnes d’origine africaine sont davantage concernées.

Dans la plupart des cas, aucune cause n’est retrouvée. Cependant, il existe des facteurs de risque connus, tels que :¹   

• les radiations ionisantes à forte dose ­(notamment les personnes ayant survécu à des irradiations atomiques ou ayant subi une exposition radiologique accidentelle) ;

• l’exposition professionnelle aux pesticides et aux herbicides ;

• l’exposition à des solvants et produits chimiques industriels, notamment les solvants organiques (trichloroéthane, benzène, produits pétroliers) ;

• le surpoids et l’obésité ;

• l’existence d’un antécédent familial de myélome ou de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) chez des proches au premier degré. En effet, si le myélome est une maladie le plus souvent sporadique, il a été néanmoins répertorié un petit nombre de familles avec plusieurs cas de pathologies plasmocytaires (myélome, MGUS). Les principaux gènes identifiés comme augmentant le risque de myélome multiple sont les mutations germinales pathogènes de BRCA1 et BRCA2, ainsi que les mutations de DIS3 (2,6 % des familles étudiées). La majorité des formes dites « familiales » ne sont toutefois pas attribuables à une anomalie génétique unique identifiée ; elles relèvent plutôt d’une susceptibilité génétique complexe et multifactorielle, avec combinaison de plusieurs gènes mineurs et l’influence de facteurs environnementaux. Il n’existe cependant pas de recommandation à réaliser une électrophorèse des protéines sériques chez les apparentés au premier degré d’un patient atteint de myélome.

Le myélome peut se révéler par un tableau clinique évocateur, être découvert sur un bilan d’anémie, d’insuffisance ­rénale ou d’hypercalcémie, ou encore lors du suivi d’une MGUS ou d’un myélome indolent.

Contrairement à d’autres cancers, le myélome entraîne rarement perte de poids ou anorexie. Les douleurs osseuses constituent le plus fréquent des symptômes : 80 % des patients avec un myélome ont une atteinte osseuse. Elles touchent principalement le squelette axial, notamment le rachis, les côtes, le bassin et les racines des membres. Elles sont permanentes, insomniantes et persistantes dans le temps. Elles résistent fréquemment aux traitements antalgiques de palier 1 et peuvent s’aggraver à l’occasion de fractures survenant même sans traumatisme ou à la suite d’un traumatisme minime. Parfois, une compression nerveuse ou médullaire peut se développer en raison de fractures vertébrales ou d’une tumeur ­osseuse, entraînant alors des douleurs plus intenses et des troubles neurologiques.

La répétition d’épisodes infectieux, notamment bactériens, est aussi une circonstance diagnostique fréquente.

Le diagnostic peut également être établi à l’occasion d’un bilan d’anémie, d’insuffisance rénale ou d’hypercalcémie.

Le myélome étant systématiquement précédé d’une phase précancéreuse, le diagnostic de myélome « à traiter » peut aussi être fait au cours du suivi d’une MGUS ou d’un myélome sans critères de traitement (myélome indolent).²

Les MGUS sont le plus souvent surveillées cliniquement et biologiquement (hémogramme, calcémie, albuminémie, créatininémie, protéinurie sur échantillon) une fois par an. 

Quant aux myélomes indolents, ils sont surveillés selon les mêmes modalités que les MGUS, mais de manière plus rapprochée (tous les 3 à 6 mois) et en y associant annuellement une IRM osseuse corps entier et un dosage des chaînes légères libres sériques (non remboursé en ville).

Le bilan initial d’un myélome comporte des éléments cliniques, biologiques, d’imagerie ainsi qu’un bilan préthérapeutique (tableau 1).

Un myélome est défini par la présence d’au moins 10 % de plasmocytes au myélogramme ou par la présence d’un plasmocytome confirmé par biopsie. 

Il s’agit ensuite de distinguer les myélomes « avec critères de traitement » de ceux « sans critères de traitement », appelés aussi « myélomes indolents ».³ 

Les critères internationaux de traitement du myélome sont de deux types (tableau 2) : 

• critères de myélome symptomatique (critères CRAB [calcemia, renal, anemia, bone] évaluant la calcémie, la fonction ­rénale, l’anémie et l’atteinte osseuse) ;

• critères de myélome non symptomatique mais à haut risque de le devenir dans les deux ans (critères SLIM).

En pratique, il faut retenir que :

• l’insuffisance rénale, l’hypercalcémie et l’anémie doivent être explorées, à la recherche de causes alternatives, afin de confirmer leur lien avec le myélome (ancienneté de l’insuffisance rénale, aspect des reins, présence d’une protéinurie et sa composition à l’électrophorèse des protéines urinaires, bilan d’anémie, bilan d’hypercalcémie) ;

• en cas d’insuffisance rénale (sans ­attendre que la créatinine atteigne le critère CRAB des 177 µmol/L) et/ou d’hypercalcémie, le traitement est une urgence et il faut hospitaliser le patient. En amont, il est possible de conseiller une augmentation de l’hydratation (3 L d’eau/j) avec alcalinisation (soit avec une part d’eau de Vichy, soit par des comprimés de bicarbonate) ;

• en cas d’atteinte osseuse, le traitement doit être débuté rapidement pour éviter l’apparition de nouvelles lésions et leurs complications (fracture, compression) ;

• en cas d’anémie isolée, il n’y a pas d’urgence à débuter le traitement ;

• en cas de critères SLIM, il n’y a pas non plus d’urgence à débuter le traitement. Pour certains, si le critère du rapport des chaînes légères « ≥ 100 » est isolé, le traitement peut être différé ; le patient peut faire l’objet d’une simple surveillance, identique à celle des myélomes ­indolents mais avec contrôle trimestriel des chaînes légères. Dans ce cas, il est ­préférable que la surveillance soit effectuée par l’hématologue, d’autant que le dosage des chaînes légères n’est pas remboursé en ville.

En présence d’un pic monoclonal et/ou de l’excès d’une des chaînes légères libres – signant l’existence d’une maladie plasmocytaire monoclonale – et en l’absence de myélome à traiter, il convient de s’assurer de l’absence d’autres pathologies à traiter, regroupées sous le nom de « gammapathies monoclonales de signification clinique » (MGCS).⁴

La majorité sont des maladies rénales à dépister systématiquement par la pro­téinurie et l’électrophorèse des pro­téines urinaires. 

La plus grave des MGCS est l’amylose AL, notamment lorsqu’elle s’accompagne d’une atteinte cardiaque. Des signes cliniques d’insuffisance cardiaque doivent donc être systémati­quement recherchés. Au moindre doute, le NT-proBNP est dosé et une échocardiographie transthoracique (ETT) est réalisée, à la recherche d’une cardio­pathie hypertrophique avec altération du strain longitudinal. 

D’autres MGCS, plus rares, peuvent atteindre les nerfs (neuropathies périphériques), la peau, etc.⁵ 

Les critères pronostiques actuels les plus puissants sont les suivants :⁵

• la cytogénétique et le Next-Generation Sequencing (NGS) au diagnostic (délétion 17p [> 20 %] ; mutation TP53 ; translocations impliquant le chromosome 14 ­– t[4 ;14] ; t[14 ;16] ou t[14 ;20] – associées à la délétion 1p32 ou au gain 1q) ;

• les taux d’albumine, de lactate-déshydrogénase et de b- 2 microglobuline au diagnostic, à interpréter selon la fonction rénale ;

• le TEP-scanner au diagnostic ;

• la qualité de la réponse au traitement (maladie résiduelle).

Les progrès thérapeutiques sont aujourd’hui extrêmement rapides dans le myélome, avec des survies qui augmentent très rapidement. Par exemple, la projection de survie sans progression du traitement de première ligne utilisé actuellement chez les patients de moins de 70 ans (quadrithérapie et autogreffe [essai PERSEUS]) est de 205 mois (17 ans).⁶

En première ligne, les patients de moins de 70 ans atteints de myélome, éligibles à une autogreffe, reçoivent  une induction par quadrithérapie associant un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab ou isatuximab), un immunomodulateur (lénalidomide), un inhibiteur du protéasome (bortézomib) et un corticoïde (dexaméthasone). Cette induction est suivie d’une intensification par chimiothérapie de type melphalan à haute dose avec autogreffe, puis d’une consolidation par quadrithérapie d’induction, puis d’un traitement d’entretien par lénalidomide +/- daratumumab.

Pour les sujets non éligibles à l’autogreffe, ceux-ci reçoivent une trithérapie par daratumumab lénalidomide dexaméthasone, les quadrithérapies n’étant pour l’instant pas remboursées. Ces traitements de première ligne permettent des rémissions de plusieurs années. 

La maladie peut être traitée de manière itérative lors des rechutes (si possible avant de redevenir symptomatique), avec, là encore, des rémissions prolongées de plusieurs mois ou années.

Cela contribue à faire du myélome « une maladie chronique ».

En effet, lors des rechutes, il existe de multiples options thérapeutiques utilisant soit des monothérapies soit des ­associations (bithérapies, trithérapies) comprenant des corticoïdes (dexaméthasone), des anticorps monoclonaux anti-­CD38 (daratumumab ou isatuximab), des immunomodulateurs (lénalidomide, ­pomalidomide), des inhibiteurs du protéasome (bortézomib, ixazomib, carfil­zomib), des anticorps bispécifiques ­anti-­CD3, anti-BCMA (téclis­tamab, elra­natamab), des CAR-T cells anti-BCMA (idécabtagène vicleucel), des inhibiteurs d’HDAC (panobinostat), des alkylants (bendamustine) ou autres chimiothérapies traditionnelles (cisplatine, doxorubicine, cyclophosphamide et étoposide) ou encore des inhibiteurs de l’exportine 1 (sélinexor).

La recherche est extrêmement active sur le sujet du myélome, et les progrès sont très rapides, ce qui entraîne des changements très fréquents des standards thérapeutiques. En pratique, pour aider les médecins à s’y retrouver, il est possible de consulter le référentiel régional Onco-­Occitanie sur le myélome (fig. 1 et 2) mis à jour annuellement et dans lequel sont décrits les principaux protocoles ­actuellement utilisés. Le site Onco-­Occitanie met également à disposition des fiches « patient » et des fiches « médecin » pour aider à la gestion quotidienne des médicaments antimyélomateux (fig. 3).⁷

La réponse au traitement s’évalue sur l’électrophorèse des protéines sériques, qui permet de mesurer la taille du composant monoclonal ou, en l’absence de pic, sur le dosage des chaînes légères libres sériques. Si la maladie est ou devient tumorale (masses para-­osseuses et/ou dans les tissus mous), l’imagerie (TEP-scan ou IRM corps entier) est également nécessaire pour apprécier la ­réponse aux traitements.⁸

La radiothérapie peut être utilisée en traitement curatif des plasmocytomes solitaires ou en rechute sous la forme d’un plasmocytome unique. Elle peut également être un traitement palliatif dans les situations suivantes :

• en traitement d’urgence des lésions menaçantes pour bloquer la progression locale (compressions médullaires ou nerveuses, même si la chirurgie n’est pas possible, en vue d’améliorer des fonctions neurologiques et notamment motrices ; lésions de la base du crane ; zones à risque de fracture pour permettre une recal­cification osseuse) ;

• à visée antalgique, en diminuant les douleurs osseuses et les besoins en antalgiques.

Les indications sont à discuter au cas par cas avec le radiothérapeute et l’hématologue. L’objectif est de proposer une stratégie qui diminue un symptôme invalidant tout en préservant la moelle osseuse résiduelle du patient en vue des futurs traitements systémiques.

Prophylaxies et traitements de support jouent un rôle clé dans la qualité de vie, la prévention des complications et l’efficacité globale de la stratégie thérapeutique.

La prévention anti-infectieuse comprend un volet vaccinal. La vaccination antipneumo-coccique est indiquée ­(Prevenar  20) et doit être systématique au diagnostic ou, mieux, dès le stade MGUS/SMM et est à renouveler tous les cinq ans. La vacci­nation antigrippale annuelle du patient et de l’entourage est indispensable, tout comme la vaccination anti-­Covid, selon les recommandations épidémiologiques en cours. 

Les vaccins vivants sont contre-indiqués (VZV, fièvre jaune, ROR). 

Une prophylaxie antivirale par valaciclovir est systématique en cas de traitement par inhibiteurs du protéasome (risque accru de réactivation des HSV et VZV) ; elle est recommandée avec les anti-CD38 et anti-BCMA. 

Une prophylaxie antibactérienne par amoxicilline ou par oracilline est recommandée au diagnostic, en attendant une vaccination antipneumococcique efficace. Elle est arrêtée ensuite, si possible en ­évaluant la balance bénéfice/risque et en fonction du contrôle du myélome et des autres comorbidités.

Une pro­phylaxie par cotrimoxazole (ou à défaut, car moins efficace, par aérosol mensuel d’iséthionate de pentamidine) est systématique en cas d’utilisation de dexa­méthasone ou dans les schémas triples/quadruples et anti-BCMA/GPRC5D.

Une supplémentation en immuno­­glo­bulines est indiquée en cas de taux de gammaglobulines inférieur à 4 g/dL et/ou en cas d’infections itératives.⁹ Chez les patients traités par anticorps ­bispécifiques, elle est toujours débutée lors du premier cycle.

La prophylaxie antithrombotique doit être systématique en cas de traitement par IMiD, et d’autant plus en cas de maladie active (au diagnostic ou à la rechute).¹⁰  L’héparine de bas poids moléculaire ou l’apixaban peuvent être utilisés. 

Pour la gestion de la toxicité hémato­logique, les facteurs de croissance sont souvent utilisés : 

• érythropoïétine si l’hémoglobine est inférieure à 10 g/dL (sous prophylaxie anti­thrombotique si IMiD) ;

• facteurs de croissance de la lignée blanche en cas de neutropénie sous IMiD, notamment s’ils sont associés à un anti-­CD38.

La prévention des séquelles osseuses comprend l’usage des bisphosphonates en cas d’atteinte ostéolytique, après bilan dentaire et soins éventuels : acide zolédronique à 4 mg/mois pendant six mois par voie intraveineuse pendant six mois, puis entretien trimestriel (durée totale de traitement de deux ans au maximum). Une supplémentation en vitamine D y est associée. 

Le risque de neuropathie périphérique doit être surveillé de manière rapprochée sous inhibiteurs du protéasome, notamment sous bortézomib et IMiD (thalidomide et, dans une moindre mesure, lénalidomide).

Le traitement antalgique peut comprendre les moyens suivants :

• une cimentoplastie, à privilégier ;

• une radiothérapie si les douleurs sont persistantes ;

• une séance de rééducation par un kinésithérapeute, à raison de deux ou trois séances par semaine pendant trois mois (massages transverses profonds des érecteurs du rachis ; étirements du rachis, des rotateurs internes d’épaules, des quadriceps, des psoas et des chaînes postérieures des membres inférieurs et du tronc ; renforcement des érecteurs du rachis, des rotateurs externes d’épaules, de la sangle abdominale et des racines des membres inférieurs ; apprentissage d’autoexercices d’étirement et de renforcement ; mise en place d’une routine de trente à quarante-cinq minutes environ que le patient peut ­réaliser seul quotidiennement). Si la progression est bonne et que les autoexercices sont réalisés quotidiennement, il est possible de passer à une séance par semaine, puis toutes les deux semaines pour contrôler leur qualité d’exécution et, au besoin, corriger les attitudes. Idéalement, il convient d’y associer un programme d’activité physique adaptée selon les possibilités locales.