aGLP- 1 : les nouveaux signaux de sécurité relevés par l’ANSM

Depuis le remboursement des agonistes du GLP- 1 (aGLP- 1), les prescriptions explosent. Les ventes en officine de Wegovy (sémaglutide) et Mounjaro (tirzépatide) ont progressé de 74 % depuis mi-juin 2026. Dans ce contexte, la sécurité de ces molécules est surveillée de près. Le 7 octobre 2026, l’ANSM a rendu public le 3^e rapport de pharmacovigilance sur les effets indésirables (EI) associés aux aGLP- 1 (dulaglutide, liraglutide, sémaglutide, tirzépatide) dans le traitement du diabète et de l’obésité.

De février 2025 à janvier 2026, plus de 840 000 patients ont été traités par aGLP- 1, et 2 801 cas d’EI ont été signalés via la base nationale de pharmacovigilance (N = 428) ou par les laboratoires (N = 2 373). Au total, 515 cas graves ont été rapportés. Notifiés par des soignants à 69,9 %, ils ont touché des patients âgés en moyenne de 53,1 ± 16,7 ans (64,9 % de femmes). Les indications correspondantes se répartissaient équitablement entre DT2, contrôle du poids, et situations inconnues/non renseignées.

Parmi les 13 décès signalés, la plupart sont survenus dans un contexte de comorbidités sévères ou de causes alternatives bien identifiées, le rôle direct du médicament étant jugé douteux, peu probable ou non évaluable. Toutefois, l’imputabilité des aGLP- 1 a été considérée comme possible dans deux cas de pancréatite aiguë fatale et un cas de cancer du pancréas ; ces médicaments pourraient également avoir joué un rôle indirect dans deux cas d’acidose lactique sous metformine (cf. ci-dessous).

L’enquête a révélé 10 cas d’interactions médicamenteuses, 6 avec le sémaglutide et 4 avec le tirzépatide.

Essentiellement indirectes, ces interactions ont conduit soit à une perte d’efficacité de traitements concomitants (rivaroxaban, lévonorgestrel, désogestrel), soit à une surexposition médicamenteuse (lithium, estradiol, tacrolimus, metformine), notamment après des augmentations posologiques ou dans un contexte de symptômes digestifs persistants. Les médicaments impliqués étaient à marge thérapeutique étroite (lithium, tacrolimus), ou exposaient à des effets graves en cas de surdosage (metformine, anticoagulants oraux). Dans les deux cas d’acidose lactique fatale sous metformine, le sémaglutide apparaissait comme un facteur déclenchant indirect, par déshydratation.

Bien que peu nombreuses, ces interactions étaient parfois graves et potentiellement évitables, justifiant une surveillance renforcée des effets pharmacologiques voire des concentrations plasmatiques des  médicaments à marge thérapeutique étroite ou avec des EI dose-dépendants, lors de l’initiation ou de l’ajustement posologique d’un aGLP- 1.

L’ANSM appelle les professionnels à une vigilance particulière concernant le risque d’acidose lactique dans le DT2 traité par metformine.

Les EI graves les plus fréquents étaient gastro-intestinaux (34,2 %) : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales ; des cas de pancréatite aiguë ont été aussi signalés. L’ANSM invite les médecins à informer leurs patients des symptômes évocateurs de cette pathologie.

Les troubles généraux (fatigue, malaise…) et les anomalies au site d’administration arrivaient en deuxième position (10,9 %), suivies des anomalies biologiques (7,6 %).

Huit carences nutritionnelles ont été déclarées ; pour rappel, des recommandations de prévention sont disponibles. Plus globalement, l’agence recommande un suivi régulier pour repérer précocement les signes d’EI graves.

De nouveaux signaux de sécurité potentiels ont été décrits : 11 atteintes ophtalmologiques graves hors NOIAN, 3 cytolyses hépatiques, 2 AVC / AIT sous tirzépatide, 4 cas de troubles de l’érection sous sémaglutide. Ces EI font l’objet d’une surveillance renforcée et d’une évaluation au niveau national et européen.

Parmi les interactions médicamenteuses, le risque de diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux est investigué par l’EMA, après des déclarations de grossesses non désirées (dont une en France). Le RCP de Mounjaro est en cours de mise à jour afin de recommander aux femmes en âge de procréer sous contraceptifs hormonaux oraux de passer à une méthode non orale ou d’ajouter une méthode barrière pendant 4 semaines après l’initiation et chaque augmentation de dose.

Les rapporteurs ont identifié 36 situations de mésusage (utilisation intentionnellement hors AMM) à visée amaigrissante. Identique à celui de la précédente enquête, ce nombre est probablement sous-estimé. Il s’agissait surtout de femmes (83,3 %), avec un âge médian de 29 ans.

Le non‑respect de la posologie figurait dans 92,6 % des cas, avec des dosages d’emblée trop élevés ou des escalades trop rapides, entraînant majoritairement des EI gastro-intestinaux. Les auteurs ont recensé 17 cas graves (47,2 %), dont 5 pancréatites aiguës et 1 décès postpancréatite.

Environ 64 % des patients s’étaient procuré la molécule hors cadre médical : 16,7 % par des amis, 16,7 % par la famille, 16,7 % lors d’achats en ligne ou sur les réseaux sociaux, 8,3 % sur le marché noir…

Plusieurs cas interrogent sur la qualité de l’information délivrée lors de prescriptions via des plateformes de téléconsultation.

À la lumière de ce rapport, le Comité scientifique permanent de pharmacosurveillance et bon usage de l’ANSM a décidé de reconduire son enquête de pharmacovigilance en se restreignant à l’usage des aGLP- 1 dans le contrôle du poids, avec 4 axes : le mésusage, les interactions médicamenteuses, les carences et les signaux émergents.