Cholestérol : un anti-PCSK9 per os efficace !

Si des décennies de recherche ont montré l’intérêt d’abaisser le taux de LDL cholestérol (LDL) pour limiter la survenue d’évènements CV, et malgré une gamme toujours plus étendue de stratégies thérapeutiques, plus de la moitié des patients n’atteignent toujours pas les cibles des recos actuelles (LDL < 0,55 g/L en prévention secondaire ; LDL < 0,70 g/L en prévention primaire chez des patients à haut risque CV).

Hors statines de haute intensité, les hypocholestérolémiants les plus efficaces sont les anti-PCSK9. Leur principe ? Inhiber l’action de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) – une enzyme qui dégrade les récepteurs du LDL –, et ainsi promouvoir la captation du LDL et la diminution de son taux circulant.

Deux types d’anti-PCSK9 sont disponibles à l’heure actuelle :

• les anticorps monoclonaux, qui inhibent directement PCSK9 en s’y fixant (alirocumab et évolocumab, commercialisés en France depuis 2018) ;

• les ARN interférents, qui entraînent la dégradation de l’ARNm de PCSK9 (inclisiran, disposant d’une AMM européenne depuis 2020 et d’un avis favorable de la HAS, mais non commercialisé en France).

Cependant, malgré une efficacité hypolipémiante avérée et un essai récent favorable à leur usage plus précoce en prévention primaire, les anti-PCSK9 restent peu utilisés en pratique, notamment car ils sont tous injectables (par voie SC), ont un coût élevé, et sont prescriptibles en 3^e intention seulement, dans des conditions particulières (primoprescription par un spécialiste, remboursement soumis à une demande d’accord préalable de l’Assurance maladie).

Dans ce contexte, les industriels planchent sur de nouveaux anti-PCSK9 per os , plus accessibles. Deux molécules sont en phase 3 de développement clinique :

• l’enlicitide décanoate, un peptide macrocyclique (Merck, 2023) qui empêche la liaison PCSK9/récepteur du LDL ;

• le laroprovstat, une petite molécule non peptidique présentée par Astrazeneca en 2024 qui inhibe la dégradation lysosomale des complexes PCSK9/récepteur du LDL.

Un peu plus avancé dans son développement, l’enlicitide décanoate a déjà fait l’objet d’une première publication encourageante montrant une diminution de près de 60 % du LDL par rapport au placebo. Cependant, cette étude ne concernait que des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Afin d’évaluer son efficacité dans une population plus large, un essai randomisé multicentrique de phase 3 a été mené, en double aveugle contre placebo. Les participants ont été recrutés sur 168 sites, répartis dans 14 pays (dont Allemagne, Espagne, Italie et États-Unis). Les participants éligibles étaient des adultes ≥ 18 ans, ayant soit un taux de LDL ≥ 0,55 g/L et une maladie CV athéroscléreuse établie (SCA, revascularisation coronaire, infarctus du myocarde, AVC ischémique, revascularisation artérielle cérébrale, AOMI avec ischémie aiguë ou revascularisation ou amputation), soit un risque intermédiaire à élevé de 1^re maladie CV athéroscléreuse et un taux de LDL ≥ 0,70 g/L. Ce risque était défini par la présence d’au moins une des conditions suivantes : hypercholestérolémie familiale hétérozygote, DT2, angor stable, antécédent d’AIT, AOMI symptomatique, score calcique coronaire ≥ 100, ou âge ≥ 40 ans avec risque de maladie CV athéroscléreuse dans les 10 ans ≥ 7,5 % (évalué par le score Pooled cohort equation , ou équivalent).

Les participants devaient avoir pris un traitement hypolipémiant (hors anti-PCSK9) à dose stable pendant au moins 30 jours avant l’inclusion, comprenant au moins une statine d’intensité modérée ou haute (hors cas documenté d’effets indésirables sous statine). Les critères d’exclusion comprenaient un traitement par anti-PCSK9 en cours ou récent (≤ 3 mois pour un anticorps monoclonal, ≤ 18 mois pour un ARN interférent), une HTA ou un DT2 non contrôlés, une maladie du foie active, une hyperglycémie ≥ 4 g/L.

Une fois inclus, les patients ont été assignés aléatoirement, suivant un ratio 2 :1, à l’un des deux bras de l’étude :

• le groupe intervention (20 mg d’enlicitide décanoate 1 fois/j) ;

• le groupe contrôle (placebo 1 fois/j).

L’intervention a duré 52 semaines. La prise du médicament avait lieu le matin à jeun, et 30 minutes avant toute alimentation. Des visites de suivi ont été réalisées à 4, 8, 16, 24, 36 et 52 semaines. Les participants ont été suivis encore 8 semaines pour évaluer la sécurité.

Le critère de jugement principal était le pourcentage moyen de changement du taux de LDL entre l’inclusion et la 24^e semaine. Les critères secondaires comportaient le pourcentage de changement du LDL à la 52 semaine, la proportion de patients atteignant un taux < 0,7 ou 0,55 g/L avec réduction de moitié ou plus du LDL, ainsi que les proportions de diminution des taux de cholestérol non HDL, d’apolipoprotéine B (ApoB) et de lipoprotéine(a) [Lp(a)], des marqueurs CV émergents. Les critères de sécurité comportaient les ÉI et l’arrêt du traitement pour cause d’ÉI.

Les résultats sont parus en février 2026 dans le NEJM. Entre août 2023 et juillet 2025, 2 912 participants ont été inclus (1 942 dans l’intervention, 970 dans le groupe contrôle), dont 58,3 % en prévention secondaire. Après exclusion de 3 personnes, les statistiques ont été calculées sur 2 909 participants (âge [moyenne ± écart-type] = 62,8 ± 10,7 ans ; 39,3 % de femmes). Le taux de LDL moyen à l’inclusion était de 0,961 ± 0,389 g/L (non HDL = 1,228 ± 0,428 g/L ; ApoB = 0,912 ± 0,269 g/L ; Lp(a) = 38,9 nmol/L [écart interquartile = [13,5 - 147,9]]).

Les caractéristiques des participants des 2 groupes étaient similaires. À l’inclusion, 96,6 % étaient sous statine, et 25,8 % prenaient de l’ézétimibe. Pendant l’essai, l’adhésion au traitement était élevée et similaire entre bras, avec environ 11 % d’arrêts dans chaque groupe (motivés à 28 % par des ÉI dans le groupe intervention contre 36 % dans le groupe placebo, différence non significative).

À la 24^e semaine, la réduction moyenne du taux de LDL par rapport à l’inclusion était de 57,1 % avec l’enlicitide décanoate, contre 3,0 % avec le placebo, soit une diminution significative du LDL sous enlicitide par rapport au placebo de - 55,8 %.

De même, les différences entre les groupes intervention vs contrôle étaient toutes significatives pour le pourcentage de variation du LDL à la 52^e semaine (- 47,6 %), ainsi que, à la 24^e semaine, pour le non HDL (- 53,4 %), l’ApoB (- 50,3 %) et la Lp(a) (- 28,2 %).

70,3 % du groupe enlicitide (contre 1,5 % du groupe placebo) a atteint la cible LDL < 0,55 g/L, avec réduction du taux de LDL de moitié ou plus ; pour la cible de 0,70 g/L, ces proportions respectives étaient de 67,5 % et 1,2 %. Les ÉI ne différaient pas entre les groupes.

Ces données montrent que l’enlicitide décanoate diminue significativement le taux de LDL à la 24^e semaine chez les patients à risque élevé en prévention primaire et secondaire. Cependant, l’efficacité de cette réduction du LDL pour éviter les évènements CV n’est pas encore connue : elle fait l’objet d’un essai en cours, qui devrait paraître en 2029.

En attendant, les auteurs de l’article – ainsi qu’un spécialiste extérieur dans un éditorial associé – soulignent que les performances d’efficacité de l’enlicitide décanoate sur la diminution du LDL, du non HDL, de l’APoB et de la Lp(a) sont comparables à celles des anticorps monoclonaux injectables. Dans un contexte où « approximativement 40 % des adultes en prévention secondaire ont besoin d’un hypolipémiant en plus  des statines et de l’ézétimibe pour atteindre un LDL < 0,5 g/L », cette molécule peut aider à atteindre les cibles lipidiques, concluent les auteurs.

L’éditorial note en outre que la proportion des patients atteignant la cible est plus élevée par rapport à d’autres hypolipémiants oraux, comme l’acide bempédoïque, nouveau sur le marché français.