Analyse et commentaire de l'article : Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020;382(19):1787-99.
Question 1 - À propos du design de l’étude, cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
Il s’agit ici d’un essai randomisé donc longitudinal (suivi).
Attention ! il n’y a pas eu d’utilisation de placebo.
Réservez le terme cohorte pour les études épidémiologiques.
Question 2 - Quel est l’objectif principal de cette étude ? Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
On vous demande ici l’objectif principal : chercher dans le texte le critère de jugement principal.
Aucun placebo n’a été utilisé ici.
Question 3 - Quelles sont les justifications apportées par les auteurs dans le texte qui les ont poussés à réaliser cette étude ? Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
Il n’y a pas de traitement spécifique de l’infection à coronavirus.
Le ritonavir a été associé pour augmenter la demi-vie sanguine du lopinavir.
L’étude publiée en 2004 n’avait pas une bonne validité interne car il n’y avait pas de randomisation et un groupe contrôle historique…
Question 4 - Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
Une imagerie thoracique était indispensable pour être inclus dans l’étude.
Soit un PaO2/Fi02 de 300 mmHg ou en dessous, soit une saturation mesurée de 94 % ou en dessous était indispensable pour être inclus dans l’étude.
« Pregnancy or breast-feeding ».
Question 5 - Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
C’est un essai contrôlé randomisé ! Le groupe contrôle ne recevait pas les antiviraux.
Les blocs de permutation avaient une taille fixe de 4.
Il n’y a pas eu d’aveugle : l’essai est en ouvert, « open label ».
De plus, la randomisation a été stratifiée sur le support ventilatoire mis en place au moment de l’inclusion.
Réservez la notion d’appariement aux études épidémiologiques.
Question 6 - À propos de la randomisation avec stratification de l’article, cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
Les blocs de permutation ne sont pas systématiquement associés lors d’une stratification.
La minimisation est une autre méthode.
Lors d’étude avec un faible effectif, la stratification permet de forcer l’obtention de deux groupes homogènes sur ce facteur.
Question 7 - Les auteurs indiquent avoir respecté la clause d’ignorance. Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) : 
La clause d’ignorance, « allocation concealment » ou assignation secrète est le fait de ne pas savoir au moment de l’inclusion dans quel groupe sera randomisé le patient. Une randomisation alternée (groupe A, puis B, puis A, puis B, puis A…) est prévisible.
Question 8 - Cochez la ou les réponse(s) juste(s) concernant le critère de jugement principal de cet article :
Critère relié à l’objectif clinique.
Le critère de jugement principal est un critère pertinent cliniquement.
Le critère de jugement principal est un critère pertinent cliniquement.
Un seul critère.
Deux sous-critères, il suffit d’en valider au moins un.
« The primary end point was the time to clinical improvement, defined as the time from randomization to an improvement of two points (from the status at randomization) on a seven-category ordinal scale or live discharge from the hospital, whichever came first. »
Question 9 - Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) à propos du critère de jugement composite :
Il permet de gérer en partie le problème des comparaisons multiples puisqu’on aura tout de même un test unique statistique principal.
Le calcul du nombre de sujets nécessaire étant fait sur l’incidence cumulée des sous-critères, le nombre de patients à inclure est diminuée.
Comparer les résultats avec des études n’ayant pas utilisé le même critère peut être complexe.
Question 10 - Cochez la ou les réponse(s) exacte(s) :
Le calcul initial du nombre de sujet nécessaire s’est basé sur une hypothèse de différence de huit jours dans le temps médian d’amélioration clinique entre les deux groupes.
Les investigateurs ont réussi très vite à recruter les 160 patients.
L’analyse principale était basée sur une intention de traiter, chaque patient randomisé a été analysé et dans son groupe de randomisation.
Question 11 - Cochez la ou les réponse(s) juste(s) concernant la figure 1 et le tableau 1 :
La figure 1 correspond à un diagramme de flux ou « flow chart ».
L’utilisation de test statistique dans le tableau 1 n’est pas recommandée car il y aurait eu trop de tests statistiques et donc une inflation du risque alpha.
L’intervalle interquartile couvre au moins 50 % des valeurs de la série.
Question 12 - Cochez la ou les réponse(s) juste(s), aidez-vous du tableau 3 :
La médiane du délai avant l’amélioration clinique pour les deux groupes confondus est de 16 jours et l’intervalle interquartile est 15-17.
Le HR 1,31 sur le temps avant l’amélioration clinique a été obtenu avec la régression logistique de Cox comme l’indique la légende du tableau 3.
Le test évaluant l’effet des antiviraux par rapport au groupe contrôle concernant la durée de ventilation mécanique invasive est statistiquement non significatif puisque l’intervalle de confiance contient 0 : c’est une différence.
19 patients du groupe lopinavir-ritonavir dont 3 n’avaient pas reçu les antirétroviraux sont décédés à J28.
Question 13 - Quelle(s) méthode(s) les auteurs ont utilisée pour maintenir la comparabilité des groupes après la randomisation jusqu’à l’analyse principale du critère de jugement principal ?
Il n’y a pas eu d’aveugle ni d’analyse multivariée pour l’analyse principale. Le respect de l’« allocation concealment » et de la clause d’ambivalence sont faits avant la randomisation.
Question 14 - Quel(s) item(s) sont en lien avec la validité interne de l’article ?
Il y a eu un groupe contrôle.
La littérature correspond à la validité externe.
Question 15 - Quelle(s) conclusion(s) tirez-vous de cet article :
Le résultat de cette étude est possiblement biaisé puisqu’il y avait une absence d’aveugle, de placebo.
Le lopinavir-ritonavir doit continuer à être étudié, notamment, peut-être avec une introduction plus précoce.
Les auteurs notent l’intérêt de mesurer dans d’autres études les taux d’exposition au lopinavir chez les patients de l’étude.
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