Vous recevez en consultation M. B, 65 ans, pour la découverte d’un pic monoclonal à 9 g/L après une fracture vertébrale non compliquée dans un contexte de traumatisme (chute d’un escabeau). Il n’a pas de plainte en dehors de la douleur lombaire, et pas d’altération de l’état général. Votre examen retrouve des ganglions infracentimétriques en inguinal, le reste de l’examen clinique est sans particularité.
Question 1 - Devant ce tableau clinique, vous proposez la réalisation en première intention de (une ou plusieurs réponses possibles) :
Ici les ganglions infracentimétriques ne sont pas pathologiques donc le rendement diagnostique est faible.
Inutile de demander une imagerie injectée devant la découverte de gammapathie monoclonale sauf s’il existe des arguments pour un lymphome. Un scanner sans injection peut se discuter à la recherche de lésions osseuses en cas de suspicion de myélome.
Pour rechercher des complications de la gammapathie, ainsi qu’une NFS plaquettes et créatinine.
Non indiqué en première intention chez un patient asymptomatique mais sera réalisé si le bilan initial retrouve des anomalies ou si le pic est important.
Ici il s’agit d’un tableau de gammapathie monoclonale à caractériser (MGUS ou hémopathie plasmocytaire type myélome qui aurait pu être responsable de la fracture, bien que le traumatisme puisse vraisemblablement l’expliquer également).
En pratique au diagnostic de gammapathie :
– Réaliser un interrogatoire et un examen clinique à la recherche de signe d’hémopathie ;
– Bilan minimal comprenant : NFS plaquettes, calcémie, créatinine, immunofixation, protéinurie/créatininurie (et EPU) et dosage des chaînes légères libres (FLC).
Si le patient est asymptomatique, que ce bilan ne montre pas d’anomalie biologique et que le pic est inférieur à 15 g/L avec un ratio de chaînes légères libres normal, on peut sursoir à une imagerie et à un myélogramme et proposer une surveillance.
Le bilan biologique retrouve :
– Hb 11,5 g/dL ;
– plaquettes 135 G/L ;
– leucocytes 5,5 G/L sans anomalie de formule ;
– ionogramme normal ;
– calcémie corrigée à 2,50 mmol/L ;
– créatinine 75 µmol/L ;
– protéinurie sur échantillon < 0,01 g/L pour créatininurie 10 mmol/L ;
– IgM lambda monoclonale sur l’immunofixation.
Le patient vous montre les résultats d’une échographie abdominale demandée par son médecin traitant quelques mois auparavant qui retrouve une splénomégalie modérée à 14 cm.
Question 2 - Devant ces résultats, vous proposez la réalisation de (une ou plusieurs réponses possibles) :
Inutile en l’absence de protéinurie détectable.
Geste à risque à réserver aux rares cas sans alternative diagnostique.
Utile pour rechercher un syndrome tumoral profond, dans ce contexte de suspicion de lymphome ou Waldenstrom.
Non utile devant une suspicion de lymphome ou Waldenstrom.
Indiqué devant la présence d’un syndrome tumoral (et de discrètes cytopénies).
Le pic est d’isotype IgM. L’infiltrat lymphoplasomocytaire et non plasmocytaire simple au myélogramme (ou à la biopsie ostéo-médullaire) permet de différencier la maladie de Waldenström d’un myélome à IgM (rarissime), de même que l’absence de lésion lytique osseuse qui ne se voit pas dans la maladie de Waldenström. Il faut considérer la maladie de Waldenström plutôt comme une hémopathie lymphoïde de type lymphome avec pic monoclonal que comme un myélome, tant pour les signes d’appel diagnostiques que pour le traitement.
Un myélogramme est finalement réalisé et retrouve un infiltrat lymphoplasmocytaire CD20+ IgM lambda. Vous concluez à une maladie de Waldenström, et proposez au patient une abstention thérapeutique et une surveillance.
Question 3 - Dans ce cadre, quel paramètre allez-vous surveiller (une ou plusieurs réponses possibles) :
Pas d’hypercalcémie dans la maladie de Waldenström à la différence du myélome.
Pas d’atteinte osseuse dans la maladie de Waldenström à la différence du myélome.
Les critères de traitement de la maladie de Waldenström sont :
– les signes d’hyperviscosité +++ liés à l’IgM, beaucoup plus volumineuse qu’une IgG ou une IgA liée à sa forme pentamérique :
• signes neurologiques (céphalée, somnolence, voire coma),
• ORL (hypoacousie, acouphènes, vertiges, épistaxis),
• ophtalmologiques (baisse d’acuité visuelle, phosphènes, dilatation veineuse, œdème papillaire et hémorragie rétinienne au fond d’œil) ;
– les signes d’envahissement tumoral (syndrome tumoral, insuffisance médullaire et cytopénies) ;
– les complications liées à l’IgM (neuropathie périphérique, cryoglobuline, anémie hémolytique auto-immune, amylose).
Depuis le diagnostic porté il y a 3 ans, le suivi régulier du patient montre une stabilité de la maladie avec un taux d’IgM stable autour de 9 g/L. Un diagnostic de maladie d’Alzheimer débutant a été récemment suspecté par un neurologue dans l’intervalle sur des troubles cognitifs d’apparition récente. Il vous rapporte aussi que son médecin traitant a débuté il y a 6 mois un traitement par midodrine (Gutron) suite à plusieurs épisodes de malaise à domicile.
Il vous est adressé aujourd’hui par son médecin pour une dégradation progressive de sa fonction rénale avec créatinine à 221 µmol/L sur le dernier bilan, une protéinurie sur échantillon à 2,5 g/L pour créatininurie à 10 mmol/L. L’hémogramme est sans particularité, sodium 134 mmol/L, potassium 5,2 mmol/L, bicarbonates 21 mmol/L.
Question 4 - L’orientation devant cette insuffisance rénale nécessite la réalisation de (une ou plusieurs réponses possibles) :
Toute insuffisance rénale aiguë ou dégradation aiguë de la fonction rénale nécessite une échographie rénale en première intention pour éliminer une cause obstructive.
L’échographie rénale est normale. La bandelette urinaire retrouve 3 croix de protéines, 2 croix de sang, pas de leucocyte, pas de nitrite. La pression artérielle est à 115/65 mmHg. Le contrôle de la protéinurie sur 24 h est à 4,2 g/24 h.
Le patient vous rapporte les résultats de ses derniers bilans, résumés dans le tableau suivant.
Question 5 - À ce stade, il est indispensable de demander, pour préciser l’atteinte rénale (une ou plusieurs réponses possibles) :
Il n’y a pas lieu de contrôler l’électrophorèse sérique, le dernier prélèvement datant de moins de 3 mois, et il était stable sur le dernier prélèvement.
L’électrophorèse urinaire va permettre de typer la protéinurie, de la même façon que pour l’immuno-électrophorèse sérique, pour rechercher le composant monoclonal dans les urines.
Pour rechercher une hématurie, une leucocyturie.
Le profil évolutif de cette insuffisance rénale à lui seul permet de ne pas conclure à une insuffisance rénale fonctionnelle.
NB : FE urée < 35 % = origine fonctionnelle probable.
Pour établir le diagnostic de syndrome néphrotique.
Le caractère organique de l’insuffisance rénale ne fait pas de doute ici. Il s’agit dans cette question de poser le diagnostic de syndrome néphrotique et l’origine glomérulaire de la protéinurie, et de le caractériser (pur vs impur) pour orienter vers l’étiologie.
Votre bilan retrouve une albuminémie à 23 g/L, la protéinurie est de type sélectif composée à prédominance d’albumine, la cytologie sur urine fraiche (CUF) montre une hématurie microscopique significative d’origine mixte avec présence de cylindres, sans leucocyturie et sans autre anomalie du sédiment urinaire.
Question 6 - Concernant cette atteinte rénale, vous retenez comme cause possible (une ou plusieurs réponses possibles) :
La protéinurie de rang néphrotique de type sélectif caractérise l’atteinte glomérulaire, celle-ci est renforcée par la présence d’une hématurie et de cylindres qui signent l’atteinte glomérulaire.
L’atteinte est ici glomérulaire et non tubulaire, de plus la maladie de Waldenström donne rarement de précipitation de chaînes légères tubulaires du fait de la taille de l’IgM.
L’atteinte rénale de l’amylose est effectivement glomérulaire.
Dans ce contexte clinique il faut évoquer l’amylose AL secondaire au dépôt de chaînes légères de l’IgM monoclonale et non les dépôts amyloïdes de la protéine SAA qui peut se voir dans les maladies inflammatoires chroniques.
Le contingent monoclonal du myélome comme du Waldenström peut avoir une activité cryoglobuline et entraîner une néphropathie glomérulaire.
La démarche dans la prise en charge diagnostique de l’insuffisance rénale est toujours la même :
– dans un premier temps, éliminer systématiquement une cause obstructive (échographie rénale, et ne pas oublier les choses plus simples comme un simple globe vésical) ;
– éliminer une cause fonctionnelle sur les données de l’ionogramme sanguin et urinaire (rapport urée/créatinine, natriurèse, fraction d’excrétion du Na ou de l’urée…). Mais ces paramètres ne sont pas toujours fiables et souvent on conclura à une origine fonctionnelle suite à l’amélioration de la fonction rénale après hydratation ;
– l’insuffisance rénale est organique, il faut en déterminer l’origine (tubulaire, glomérulaire, interstitielle, vasculaire) sur les données cliniques (HTA, OMI…) et urinaires (taux de protéinurie/24 h, hématurie, leucocyturie, anomalie du sédiment urinaire). Cette catégorisation permettra de s’orienter vers différents types d’étiologies ;
– toujours rapporter à l’ensemble du contexte clinique : ici syndrome glomérulaire + pic monoclonal doivent faire évoquer l’amylose AL, la cryoglobulinémie, la maladie de Randall. Il ne faut cependant pas méconnaître une glomérulonéphrite d’une autre origine et un bilan large doit être réalisé (glomérulonéphrite rapidement progressive/vascularite, glomérulonéphrite lupique, glomérulonéphrite extra-membraneuse, glomérulonéphrite membranoproliférative…)
NB : Nous pouvions déjà nous orienter vers ces étiologies sur les données de la BU avec 3 croix de protéines devant faire évoquer une albuminurie et donc une probable atteinte glomérulaire. On rappelle que les chaînes légères excrétées notamment dans le myélome qui forment classiquement la protéinurie du myélome ne sont pas détectées par la bandelette urinaire.
Une ponction-biopsie rénale est finalement réalisée.
En attendant les résultats anatomo-pathologiques, vous recevez les premiers éléments de votre bilan étiologique biologique : anticorps antinucléaires négatifs, anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA) négatifs, anticorps anti-MBG négatifs, anti-C1q négatifs, complément (C3, C4, CH 50) normal, recherche de cryoglobuline négative.
Vous suspectez un diagnostic d’amylose AL.
Question 7 - Cette hypothèse est également confortée par (une ou plusieurs réponses possibles) :
Contexte de gammapathie monoclonale quelle qu’elle soit. Même si le pic est stable, le risque de dépôts amyloïdes persiste.
L’hypotension orthostatique signe une dysautonomie par atteinte neurologique.
Il n’y a pas d’atteinte du SNC dans l’amylose AL.
Cet élément va plutôt à l’encontre du diagnostic, classiquement l’atteinte rénale de l’amylose se présente comme un syndrome néphrotique pur avec ou sans insuffisance rénale, donc sans hématurie ni HTA.
Classiquement l’atteinte rénale de l’amylose se présente comme un syndrome néphrotique pur avec ou sans insuffisance rénale, donc sans hématurie ni HTA.
Vous recevez enfin les premiers résultats de la ponction-biopsie rénale réalisée chez M. B., qui retrouve d’importants dépôts inertes diffus au niveau glomérulaire et tubulaire, colorés par le rouge Congo, avec un aspect de biréfringence en lumière polarisée.
Question 8 - À la vue de ces éléments (une ou plusieurs réponses possibles) :
Le dépôt inerte prenant la coloration au rouge Congo et biréfringent en lumière polarisée est caractéristique d’un dépôt amyloïde, quelle que soit la nature du dépôt.
La coloration rouge Congo permet simplement d’identifier les dépôts mais en aucun cas d’en préciser la nature.
L’existence d’une protéine monoclonale ne suffit pas à confirmer le diagnostic d’amylose AL du fait de la fréquence des immunoglobulines monoclonales isolées, en particulier chez les patients âgés, et d’amyloses d’autre origine.
Des techniques d’immunofluorescence sur prélèvement congelé permettent d’identifier le type d’amylose en utilisant des anticorps anti-kappa, anti-lambda, anti-SAA, etc.
L’anatomo-pathologie est indispensable au diagnostic d’amylose, et se fait en 2 étapes :
– Confirmer la présence de dépôt inerte amyloïde dans le tissu étudié = rouge Congo ;
– Typer le dépôt donc typer l’amylose avec des techniques d’immunomarquage des dépôts amyloïdes.
Le diagnostic d’amylose AL est finalement retenu.
Question 9 - Concernant ce diagnostic (une ou plusieurs réponses possibles) :
Il s’agit de dépôts de chaînes légères.
Le système nerveux central est toujours épargné dans l’amylose AL.
C’est le nombre et la sévérité des atteintes viscérales, en particulier cardiaques, et non la prolifération plasmocytaire sous-jacente, qui conditionnent le pronostic.
Avec le rein, l’atteinte cardiaque fait le mauvais pronostic de la maladie.
Vous reprenez l’interrogatoire et l’examen clinique du patient pour évaluer l’extension de la maladie. L’auscultation cardiaque est normale, il n’y a pas de signe d’insuffisance cardiaque droite, pas de crépitant, le patient se dit un peu essoufflé quand il arrive chez lui (1er étage sans ascenseur) mais ne rapporte pas d’épisode de douleur thoracique. L’auscultation pulmonaire est libre et symétrique sans bruit surajouté, l’abdomen souple et retrouve une pointe de rate palpable en inspiration profonde. L’examen cutanéo-articulaire est sans particularité. L’examen neurologique ne retrouve pas d’argument pour une neuropathie périphérique, mais vous retrouvez effectivement une hypotension orthostatique significative avec une baisse de la PAS de 30 mmHg au passage en position debout.
Question 10 - Vous décidez de pousser le bilan notamment sur le plan cardiaque (une ou plusieurs réponses possibles) :
Principal marqueur de gravité de l’atteinte cardiaque, son dosage est systématique.
Principal marqueur de gravité de l’atteinte cardiaque, son dosage est systématique.
L’amylose cardiaque a un aspect typique en IRM, elle se caractérise par un rehaussement tardif du myocarde après injection de gadolinium.
Il se caractérise typiquement par un aspect brillant, granité, du muscle cardiaque et une hypertrophie concentrique des parois, notamment du septum interventriculaire.
Retrouve classiquement un microvoltage sur les dérivations périphériques +/- des ondes Q de pseudo-nécrose en précordial.
L’atteinte cardiaque est l’atteinte la plus sévère de l’amylose AL qui engage le pronostic vital à court terme, et doit donc être recherchée systématiquement, même en l’absence de symptomatologie. La troponine et le BNP ou Nt-pro-BNP sont corrélés à un score pronostique en fonction duquel dépendra l’intensité du traitement.
Vous réalisez donc un ECG, que voici :
Question 11 - Votre interprétation retient que (une ou plusieurs réponses possibles) :
Il associe typiquement un microvoltage sur les dérivations périphériques et des ondes Q de pseudo-nécrose en précordial.
Il s’agit d’ondes Q de pseudonécrose en V1 à V3, qui se voient classiquement dans l’amylose cardiaque.
Cet ECG est en faveur d’amylose cardiaque, un Holter ECG est indispensable à la recherche de trouble du rythme compliquant souvent ce type de cardiopathie.
Cet ECG est typique d’une amylose cardiaque avec le micro-voltage dans les dérivations périphériques et l’aspect de pseudo-nécrose en précordial. Il existe d’autres étiologies à un micro-voltage (épanchement péricardique, obésité, emphysème, pathologie infiltrative comme l’amylose ou le myxœdème).
Il suggère une atteinte cardiaque, ce qui va justifier la réalisation d’examens complémentaires (ETT, IRM cardiaque, Holter ECG, +/- coronarographie) et une stratégie thérapeutique intensive.
L’amylose cardiaque est confirmée. Vous allez débuter un traitement par immuno-chimiothérapie de type rituximab et bendamustine (agent alkylant) par cycles de 28 jours. Le bilan suivant est réalisé, à visée préthérapeutique :
– sérologie VIH négative,
– Ac anti-HBs négatifs,
– Ag antiHBs négatif,
– Ac anti-HBc positifs,
– sérologie VHC négative,
– BNP à 88 ng/L (N < 100),
– troponine au-dessus du seuil,
– bilan hépatique normal,
– créatinine à 230 µmol/L (DFG 32 ml/min),
– hémogramme sans particularité en dehors d’une hémoglobine à 10,5 g/dL.
Question 12 - À propos du bilan préthérapeutique, vous proposez que (une ou plusieurs réponses possibles) :
À la différence des traitements par anti-TNF alpha, il n’y a pas de risque de réactivation de tuberculose sous rituximab.
L’Ac anti-HBc avec Ag HBs négatif et l’absence de cytolyse est en faveur d’un VHB ancien non actif (à risque de réactivation sous rituximab car les anti-HBs sont négatifs).
Aucune contre-indication avec l’insuffisance rénale pour le rituximab, pas d’adaptation de dose à la fonction rénale non plus (anticorps monoclonal donc élimination non rénale).
Risque de réaction allergique lors de la perfusion.
Inutile de suivre ce paramètre, qui va ensuite diminuer sous traitement.
Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 (lymphocytes B), d’action immunosuppressive humorale et cellulaire B. Le traitement actuel de l’amylose AL repose désormais sur une association de daratumumab (anticorps anti-CD38) avec d’autres molécules, mais les hémopathies CD20+ sont encore traitées par anti-CD20 et chimiothérapie/inhibiteur du protéasome).
Question 13 - Quelle conduite à tenir adoptez-vous concernant la vaccination contre le pneumocoque du patient avant le début du traitement (une ou plusieurs réponses possibles) ?
Elle reste utile car peut être réalisée avant la première injection de traitement et offrir une protection supplémentaire (bien que moindre par rapport à un patient ne recevant pas ce traitement).
Uniquement les vaccins vivants.
Car le traitement vise spécifiquement les lymphocytes B, nécessaire à la production d’anticorps.
La vaccination de l’immunodéprimé comprend systématiquement un rappel du schéma vaccinal habituel, une vaccination anti-grippale annuelle, le rappel contre le SARS-CoV2, et une vaccination anti-pneumococcique (schéma vaccin conjugué 13-valent suivi 2 mois plus tard du vaccin 23-valent). Ici on ne peut pas se permettre d’attendre 2 mois avant de débuter un traitement dans le cadre de cette pathologie grave et de mauvais pronostic à moyen terme. On n’administre donc que le vaccin 13-valent, le plus immunogène et ciblant les sérotypes les plus virulents ; le 23-valent sera administré après le début du traitement mais avec une efficacité moindre (mais c’est mieux que rien).
Deux mois plus tard, alors que le traitement se déroule bien, avec une bonne tolérance de la part du patient, celui-ci se rend aux urgences pour des malaises qui se répètent ces derniers jours. Il décrit même (selon sa femme) une brève perte de connaissance ce jour, d’où son inquiétude et sa consultation en urgence. Vous retrouvez un examen clinique inchangé par rapport à la précédente visite. Le test d’hypotension orthostatique est négatif.
Vous réalisez un ECG que voici :
Question 14 - L’ECG retrouve (une ou plusieurs réponses possibles) :
On voit sur cet ECG les ondes P régulières, et un saut de conduction toutes les 2 ondes P, donc un BAV 2 Mobitz II 2/1. Il s’agit d’une atteinte classique compliquant l’amylose cardiaque (troubles de conduction et troubles du rythme).
Vous complétez le bilan avec un nouvel Holter ECG de 72 h qui retrouve un BAV 2 Mobitz II 2/1 sans élément supplémentaire par rapport à l’ECG de base. L’ionogramme de contrôle est normal.
Question 15 - Suite à ce nouvel événement, la conduite à tenir comporte (une ou plusieurs réponses possibles) :
Contre-indiqués, les traitements bradycardisants aggravent les troubles de conduction.
Pour une resynchronisation auriculo-ventriculaire, indiqué pour les BAV II-2 et BAV 3.
Plutôt utilisé pour les troubles du rythme.
Il y a un risque d’aggravation des troubles de conduction et de syncope pouvant conduire jusqu’à l’arrêt cardiaque. La prise en charge de ce type de trouble de conduction, et dans ce contexte de malaises de plus en plus fréquents, est donc urgente, avec nécessité de pose d’un pacemaker.
En pratique au diagnostic de gammapathie :
– Réaliser un interrogatoire et un examen clinique à la recherche de signe d’hémopathie ;
– Bilan minimal comprenant : NFS plaquettes, calcémie, créatinine, immunofixation, protéinurie/créatininurie (et EPU) et dosage des chaînes légères libres (FLC).
Si le patient est asymptomatique, que ce bilan ne montre pas d’anomalie biologique et que le pic est inférieur à 15 g/L avec un ratio de chaînes légères libres normal, on peut sursoir à une imagerie et à un myélogramme et proposer une surveillance.