Il est 10 heures du matin, vous êtes interne aux urgences, et un médecin exerçant dans une maison médicale voisine du centre hospitalier général (à quelques rues) vous appelle pour avoir un avis sur l’orientation de sa patiente.

Il s’agit d’une jeune femme de 23 ans sans antécédent personnel ni familial, ni prise de traitement, qui consulte pour fièvre et asthénie évoluant depuis quelques jours à 38-38,5 °C.

L’état général est conservé, vous n’observez pas d’anomalie à l’examen clinique.

La patiente apporte une prise de sang effectuée l’avant-veille, prescrite par un de ses amis qui est interne aux urgences :

– leucocytes = 6,37 g/L ; hémoglobine = 9,9 g/dL ; plaquettes = 22 g/L ; réticulocytes = 140 g/L ; neutrophiles = 2,4 g/L ; éosinophiles = 0,06 G/L ; basophiles = 0 g/L ; lymphocytes = 2,8 g/L ; monocytes = 0,57 g/L ;

– sodium = 135 mmol/L ; potassium = 4,0 mmol/L ; urée = 4 mmol/L ; créatinine = 59 µmol/L ; protéine C réactive (CRP) = 13 mg/L ;

– aspartate aminotransférase (ASAT) = 51 U/L (N entre 14 et 36 U/L) ; alanine aminotransférase (ALAT) = 30 U/L (N < 35 U/L) ; gamma-GT (GGT) = 36 U/L (N entre 38 et 126 U/L) ; phosphatases alcalines (PAL) = 111 U/L (N entre 12 et 43 U/L).

La sérologie du cytomégalovirus (CMV) est positive en immunoglobulines M (IgM) à fort titre et négative en IgG. La sérologie de l’EBV (virus d’Epstein-Barr) est en faveur d’une infection ancienne. Les sérologies des hépatites A, B, C, E (VHA, VHB, VHC, VHE) et du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont négatives.
Question 1 - Quelle est votre attitude ?
Bi-cytopénie (thrombopénie + anémie) manifestement périphérique car les réticulocytes sont élevés.
Il s’agit d’une microangiopathie thrombotique (MAT) jusqu’à preuve du contraire. Il faut adresser immédiatement à l’hôpital pour caractérisation et traitement car il peut s’agir d’une urgence thérapeutique.
Les diagnostics différentiels (infection virale, cytopénies auto-immunes type Evans, carences vitaminiques…) ne sont à envisager qu’après s’être assuré qu’il ne s’agit pas d’une MAT.
La patiente se rend aux urgences sur vos conseils. Un bilan biologique est prélevé dès son arrivée.
Question 2 - Par quelle(s) analyse(s) faut-il compléter le bilan ?
Pour affiner le mécanisme de la thrombopénie, vérifier qu’il ne s’agit pas d’une coagulation intravasculaire disséminée.
À la recherche de schizocytes en faveur d’une hémolyse mécanique et donc d’une MAT. Peut aussi mettre en évidence des blastes en cas de cytopénie secondaire à une leucémie aiguë (mais peu probable car l’anémie est régénérative), un syndrome mononucléosique...
On recherche ces dernières dans un contexte de suspicion d’accident transfusionnel et/ou pour rechercher une allo-immunisation.
C’est équivalent à la recherche d’agglutinines irrégulières.
Oui, il faut impérativement faire un bilan d’hémolyse avec bilirubine, haptoglobine, lactate déshydrogénase (LDH).
Parmi les causes de bi-cytopénie périphérique (car réticulocytes élevés), l’urgence est de rechercher un syndrome de MAT défini par l’association anémie hémolytique mécanique (anémie régénérative, thrombopénie, diminution de l’haptoglobine, augmentation des LDH, présence de schizocytes sur le frottis sanguin signant l’origine mécanique de l’anémie hémolytique).
Il s’agit d’une urgence à éliminer en recherchant notamment des schizocytes sur le frottis sanguin.
L’examen clinique aux urgences est normal en dehors d’une fébricule à 37,9 °C.
L’hémostase est normale, le frottis sanguin met en évidence de nombreux schizocytes et quelques grands lymphocytes hyperbasophiles. La PCR (polymare chain reaction) CMV est faiblement positive à 2 log. Les LDH sont augmentées à 900 U/L, la bilirubine totale est très augmentée, et l’haptoglobine est indosable. L’Établissement français du sang (EFS) vous appelle pour vous informer que le test de Coombs direct est légèrement positif (+) en IgG. La créatinine est normale.
Question 3 - Quel(s) est/sont votre/vos diagnostic(s) ?
Il y a de façon incontestable un syndrome de MAT.
Syndrome de MAT = anémie hémolytique (anémie régénérative avec LDH bilirubine augmentées, haptoglobine basse) mécanique (attesté par la présence de schizocytes) + thrombopénie.
Le caractère mécanique de l’anémie exclut de façon quasiment certaine un syndrome d’Evans (anémie hémolytique auto-immune + purpura thrombopénique immunologique).
Il est très important de ne pas se laisser distraire par une faible positivité du test de Coombs direct en IgG, ce qui arrive parfois et ne doit pas faire remettre en question le diagnostic de syndrome de MAT.
Vous faites le diagnostic de syndrome de MAT. Sur une numération formule sanguine (NFS) de contrôle, les plaquettes sont recontrôlées à 8 g/L. La créatinine reste normale.
Question 4 - Quel(s) examen(s) va/vont vous aider à affiner le diagnostic étiologique ?
Serait utile en cas de suspicion de maladie de Willebrand, pathologie de l’agrégation plaquettaire liée à des mutations sur le facteur Willebrand, qui ne s’associe classiquement pas à une thrombopénie (sauf dans le Willebrand de type 2B), et en tout cas pas à un syndrome de MAT.
A remplacé le temps de saignement. Test de dépistage d’un trouble de l’hémostase primaire, notamment d’un défaut qualitatif (et non quantitatif) de l’agrégation plaquettaire.
Le dosage de la fraction C5 n’a pas d’indication sauf en cas de recherche de déficit immunitaire très rare (déficit homozygote avec infections à méningocoque).
À ne pas confondre avec l’exploration de la voie alterne du complément qu’on peut prélever avant de mettre en route des échanges plasmatiques en cas de doute sur un syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique, par exemple.
Devant ce syndrome de MAT, le plus probable au vu du terrain, de l’absence d’atteinte rénale, et de la profondeur de la thrombopénie, est un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT). En l’absence de traitement rapide cette pathologie est mortelle, et l’aggravation peut survenir en quelques heures. D’où la nécessité d’établir un diagnostic rapide. Il vaut mieux suspecter à tort un PTT et surtraiter, quitte à changer son fusil d’épaule plus tard, que de « rater » le diagnostic.
Dans le cas présent, la confirmation du PTT sera apportée dans quelques jours par une diminution de l’activité de l’ADAMTS13. En cas de forte suspicion, comme dit plus haut, il ne faut pas attendre ce résultat avant de démarrer le traitement par échanges plasmatiques, caplacizumab, corticoïdes (et dans un deuxième temps rituximab).
Les anticorps anti-ADAMTS13 servent à déterminer la nature du PTT : auto-immun en cas de positivité de ces derniers, congénital en cas de négativité.
Vous suspectez un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).
Question 5 - Quelle(s) atteinte(s) d’organe(s) craignez-vous ?
Les atteintes du PTT les plus graves pouvant menacer le pronostic vital sont l’atteinte microcirculatoire cérébrale et myocardique. L’atteinte rénale est souvent moins sévère que dans les SHU, mais peut exister, par un mécanisme de MAT intra-rénale (et non pas de glomérulonéphrite proliférative).
Dans ce cas, le contexte de primo-infection CMV n’élimine pas le diagnostic de PTT. Bien que ce soit inhabituel, il est possible que la primo-infection CMV puisse avoir précipité la survenue du PTT.
Vous décidez de traiter immédiatement après avoir prélevé une activité ADAMTS13, un dosage des anticorps anti-ADAMTS13, et une recherche d’anomalies de la voie alterne du complément ainsi qu’une électrophorèse, un bilan infectieux et un bilan auto-immun avec notamment des anticorps antinucléaires.
Question 6 - Quel(s) traitement(s) envisagez-vous de mettre en place ?
Anticorps monoclonal développé dans le PTT, bloquant l’interaction entre le facteur Willebrand et les plaquettes, empêchant la formation des microthrombi responsables des manifestations du PTT.
Le traitement de l’urgence de la forte suspicion du PTT consiste en une triple association caplacizumab + corticothérapie fortes doses + échanges plasmatiques. En cas de confirmation du diagnostic il faudra rapidement rajouter du rituximab. Le bévacizumab est un anti-angiogénique n’ayant rien à voir avec la pathologie.
Vous avez démarré un traitement par association caplacizumab + corticothérapie générale fortes doses + échanges plasmatiques.
L’activité ADAMTS13 que vous récupérez quelques jours plus tard est inférieure à 10 %, et les IgG anti-ADAMTS13 sont positives, ce qui confirme le diagnostic de PTT acquis. La patiente reçoit également un traitement par rituximab. La patiente vous indique n’avoir jamais contracté la varicelle et les IgG anti-VZV sont négatives.
Question 7 - Quelle(s) mesure(s) prenez-vous en complément du traitement déjà administré ?
Non, la patiente est jeune et non ménopausée, le traitement par bisphophonates n’est pas systématique sous corticoïdes. Une densitométrie osseuse est recommandée à ce stade.
Surtout pas, il s’agit d’un vaccin vivant atténué strictement contre-indiqué chez l’immunodéprimé.
Le principal problème du caplacizumab c’est le risque d’hémorragie.
Oui, remboursé chez les plus de 65 ans et chez l’adulte immunodéprimé (par un vaccin non vivant, Shingrix).
Oui, augmentation du risque hémorragique sous caplacizumab.
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