Question 1. Concernant la méthodologie choisie et le type d’étude, il s’agit :
Une cohorte nécessite un suivi prospectif de sa population, ce qui n’était pas le cas ici
Les essais de phases I, II et III correspondent aux phases de développement d’un médicament. Dans cette étude, aucun médicament n’était à l’étude
Attention ! il est très important de bien différencier :
– les études expérimentales. Les investigateurs évaluent l’effet d’une intervention (traitement, suivi médical, examen biologique) sur la prise en charge et l’évolution d’un patient : o principalement les essais contrôlés randomisés ;
– les études observationnelles. À aucun moment les investigateurs n’interviennent dans la prise en charge du malade : o cohorte observationnelle ;
o études transversales ;
o études cas-témoin.
Il s’agissait donc ici d’une étude observationnelle. On pourrait encore distinguer aussi au sein des études observationnelles:
– les études descriptives,description des caractéristiques brutes d’une population ; – les études analytiques (comme ici), recherche d’association statistique entre des facteurs explicatifs et des effets observés. Enfin, il faut pouvoir comprendre la différence entre des études prospectives et des études rétrospectives. Cette fois-ci, la différence se fait sur le mode de recrutement et d’analyse des malades :
– étude prospective. Dans une étude prospective, on inclut les malades, puis ils sont exposés à tel ou tel facteur de risque/élément de prise en charge :
o cohortes prospectives à visée observationnelles ; o essais contrôlés randomisés ; – étude rétrospective. Dans une étude rétrospective, les malades ont déjà été exposés à un facteur de risque/un élément de prise en charge, et on recueille a posteriori son effet :
o études cas-témoin ; o études observationnelles analytiques.
Question 2.Les auteurs ont un ou plusieurs objectifs avec cette étude :
Il n’est à aucun moment question d’établir un score pronostique au cours de cette étude
Il ne s’agit pas d’une étude expérimentale, et donc pas d’une étude comparative
L’étude cherche à décrire la survie des malades atteints d’un cancer du poumon récemment diagnostiqué et admis en réanimation, et à étudier leurs facteurs pronostiques
Pour répondre à cette question, les auteurs auraient réalisé une étude transversale
Les auteurs présentaient leurs objectifs au début de l’étude.
Pour créer des scores pronostiques (par exemple, ici, la probabilité de décès en réanimation selon des éléments pré-admission), la méthode la plus fréquemment utilisée est la suivante :
– étude analytique permettant d’analyser les associations entre les différents facteurs de risque potentiel et le décès ;
– puis régression logistique ou régression linéaire multiple : analyse multivariée, permettant de corriger les éventuels effets synergiques de tel ou tel facteur de risque ;
– cette régression permet d’obtenir des coefficients, ce qui permet d’établir une équation du type : probabilité de décès en réanimation = coefficient 1 x dosage de tel paramètre bio 1 + coefficient 2 x dosage de tel paramètre bio 2 + coefficient 3 x présence de telle caractéristique clinique (oui/non)… et donc la création d’un score pronostique.
Ce n’était toutefois pas le but de cette étude.
Question 3.Concernant les éléments cliniques et les données de littérature ayant poussé à réaliser l’étude :
On compte 1,8 million de nouveaux cancers du poumon dans le monde
Dans Background : “Lung cancer patients were particularly judged as poor candidates for ICU admission because their prognosis was thought to be even worse than other cancer patients”.
Dans Background :“However, for patients with newly diagnosed lung cancer, factors associated with outcome have not yet been described”.
Cette étude portait uniquement sur le cancer du poumon localement avancé ou métastatique. Par ailleurs, les malades admis en postopératoire étaient exclus de l’étude
Dans Background :“The development of targeted therapies and the emergence of immunotherapy recently improved outcome for patients with advanced and metastatic non small cell lung cancer”
Il faut toutefois être critique quant à l’évaluation des progrès récents dans la prise en charge du cancer du poumon : il ne nous est pas décrit de malade recevant une immunothérapie ou une thérapie ciblée… ce qui rend cette étude intrinsèquement caduque.
Question 4. Vous êtes l’interne en charge du recueil de données en vue de la réalisation cette étude, et vous vous demandez quel(s) malade(s) vous pouvez inclure :
Étaient inclus les malades atteints d’un cancer du poumon localement avancé (c’est-à-dire non résécable) ou métastatique et récemment diagnostiqué
Le performance status de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) était une des variables explicatives analysées, et n’intervenait pas dans la sélection des malades
Les malades admis en réanimation pour prise en charge postopératoire étaient exclus
Les malades devaient avoir un diagnostic histologique ainsi qu’être classé métastatique ou localement avancé, comme ici
La limitation des thérapeutiques actives n’était pas un critère d’exclusion, mais une des variables étudiées
La question du recrutement des malades est cruciale pour l’interprétation des résultats. Ainsi, on établit a priori des critères ayant pour but de caractériser et d’homogénéiser la population de l’étude. Ces critères sont de 2 types :
– critères d’inclusion : pour être analysé dans l’étude, les malades doivent les présenter tous. Ici, pour être inclus dans l’étude, il fallait :
o avoir plus de 18 ans ;
o avoir un cancer du poumon prouvé histologiquement et métastatique ou localement avancé ;
o le diagnostic devait avoir été posé dans le mois précédent l’admission.
– critères d’exclusion : pour être analysés dans l’étude, les malades ne doivent en présenter aucun. Ils permettent d’exclure les malades présentant les critères d’inclusion, mais correspondant à une population source que l’on ne cherche pas à analyser :
o typiquement, ici, on excluait les malades en postopératoire, car ils ne correspondaient pas à la question que l’on se posait mais pouvaient répondre à tous les critères d’inclusion.
Question 5. Concernant le recrutement des malades :
Voir ci-dessous
Voir ci-dessous
Il s’agissait d’un recrutement multicentrique. Dans Design of the study :“who were admitted to the ICU between January 2010 and December 2013, using two databases from twenty-one European and South American ICU.”
Voir figure 1 : 449 malades dans la base LUCCA et 82 à Saint-Louis étaient admis en réanimation avec un cancer du poumon, soit 531 au total. Parmi ceux-là, 100 avaient été diagnostiqués récemment, soit 1/5 environ
Lors de la sélection d’un échantillon, l’un des enjeux majeurs est de trouver un équilibre entre :
– la validité interne, c’est-à-dire la qualité méthodologique de mon étude : o plus je sélectionne mes participants (nombre important de critères d’inclusion et d’exclusion), plus ma population sera homogène, et moins grand sera le risque par exemple d’avoir des outlyers (patients présentant des caractéristiques radicalement différentes de celles du reste de la population de l’étude, et faussant potentiellement les résultats…) ;
– la validité externe, c’est-à-dire la pertinence clinique et le fait que l’échantillon reste représentatif de la population source : o plus je multiplie les critères d’inclusion ou d’exclusion, moins mes patients correspondront à la population générale concernée par la question posée ;
o par exemple, assez fréquemment dans les essais contrôlés randomisés, on exclut les malades trop âgés, insuffisants rénaux, en mauvais état général… ce qui permet d’étudier le traitement à l’étude dans une population « idéale » et pas en population générale.
Si 70 % avaient un cancer métastatique, alors les 30 derniers pourcents étaient atteints d’une forme localement avancée
Les valeurs données entre crochets pour l’âge, le score SOFA, le SAPSII et le CCI correspondent à l’espace interquartile. L’intérieur de cet espace interquartile représente 50 % des malades, et l’extérieur de cet intervalle 25 % à chaque borne de l’intervalle
On compte 30 % de cancer du poumon à petites cellules, donc assez logiquement les 70 autres pourcents représentent les cancers du poumon non à petites cellules
En effet, la médiane du score SAPS II s’élevait à 52, ce qui signifie que 50 % des malades (soit 50 malades) avaient un score supérieur à 52, et 50 % un score inférieur
On ne connaît pas le score moyen, mais le score médian
Il faut connaître parfaitement les différences suivantes :
– moyenne : somme de toutes les observations, divisée par le nombre d’observation ;
– médiane : valeur séparant la population en deux groupes de tailles égales :
o si la médiane du score SAPS II est de 52, alors la moitié des malades ont un score inférieur à 52, et l’autre moitié ont un score supérieur à 52. À noter : si la variable étudiée suit une loi normale, alors la médiane correspond à la moyenne. – quantile : les quantiles séparent la population entre une proportion inférieure au quantile et une proportion supérieure :
o pour un quartile : 25 % des patients ont une valeur observée inférieure au quartile ;
o pour un décile : 10 % ;
o pour un centile : 1 %.
- Ces quantiles permettent d’établir des mesures de dispersion, qui permettent de comprendre comment est répartie la population autour d’une moyenne :
o espace interquartile : espace entre le premier quartile (25 % des malades) et le troisième quartile (75 % des malades). Le deuxième quartile correspond à la médiane :
§ 25 % des malades ont une valeur observée inférieure à la borne inférieure de l’intervalle ;
§ 50 % ont une valeur observée entre les deux bornes de l’intervalle ;
§ 25% ont une valeur observée supérieure à la borne supérieure de l’intervalle.
- L’écart type correspond à la racine carrée de la variance. Plus il est faible, plus les valeurs observées sont resserrées autour de la médiane.
Avec toutes ces données, on peut par exemple être amenés à établir une boîte à moustaches pour étudier la dispersion d’une valeur donnée.
Question 7. En ce qui concerne la figure 2 :
Une courbe de Kaplan-Meier, ou courbe de survie, représente la survie au cours du temps de deux groupes de malades
Pour obtenir le résultat « p = 0,39 », les auteurs ont comparé les deux courbes de survie et testé, à l’aide du test du log-rank, la probabilité que la différence observée soit due au hasard
Sur les deux courbes, on voit que le point d’abscisse correspondant à 50 % de survie était à environ 25 jours, ce qui correspond à la médiane de survie
Le résultat du test du log-rank donne un p = 0,39, ce qui signifie que la différence observée a 39 % de chance d’être expliquée par le hasard. On considère un résultat significatif (hors mention autre) si cette probabilité inférieure à 5 %
Pour étudier des données de survie (proportion de survivants ou de malades sans telle ou telle complication au cours du temps), on peut :
– représenter cette courbe comme sur la figure 2 : c’est une courbe de survie, ou courbe de Kaplan-Meier. – pour comparer deux courbes de survie (survie au cours du temps chez les malades avec une caractéristique versus chez ceux sans cette caractéristique), on effectue un test statistique : le test du log-rank. C’est lui qui permettra d’établir la p-value sur des courbes de survie ;
– si on cherche à établir un modèle multivarié (en corrigeant les courbes de survie sur la présence d’un ou plusieurs facteurs de confusion), on utilisera le modèle de Cox.
Question 8. En ce qui concerne les résultats de l’analyse univariée présentée dans le tableau 1 :
Sur les lignes “prior chemotherapy et prior radiotherapy”, on compte, en cumulé, 30 malades
Les scores SOFA et SAPS II étaient statistiquement plus faibles chez les malades ayant survécu versus les malades n’ayant pas survécu.
C’est l’objectif du « tableau 1 » dans un essai contrôlé randomisé, comme témoin de la comparabilité entre les deux groupes
Il ne semble pas exister de différence entre les deux groupes : la proportion de SCLC et NSCLC était la même dans les deux groupes
Question assez classique d’analyse des données présentées dans un tableau. Ce ne sont pas les questions les plus intéressantes, mais hélas, elles sont très fréquentes.
Question 9. Concernant l’analyse multivariée des facteurs de risques associés à la mortalité (tableau 4) :
L’odds ratio (OR) est ici supérieur à 1 pour l’évolution vers le décès, et ce, de manière significative (p = 0,008 et intervalle de confiance [IC] ne comprenant pas 1). Le statut métastatique augmente donc le risque de décès hospitalier
L’OR est inférieur à 1 pour l’évolution vers un décès hospitalier, et le résultat est significatif (p = 0,02, IC ne comprenant pas 1)
Attention ! même si le résultat n’est pas significatif (l’IC à 95 % croise 1, et p = 0,1 soit > 0,05), on ne peut pas dire que le support vasopresseur n’est pas associé à la mortalité. On peut juste dire qu’il n’existait pas de différence significative dans l’échantillon analysé. En d’autres termes, l’absence de preuve de relation n’est pas la preuve de l’absence de relation
En effet, l’odds ratio est supérieur à 1, et le résultat significatif (p = 0,03). On peut donc dire qu’il existe un surrisque de décès significatif chez les malades intubés d’emblée
L’exclusion des outlyers peut être intéressante afin d’obtenir des résultats significatifs dans une population dans laquelle 2 ou 3 individus avec des caractéristiques franchement atypiques influent sur des potentielles différences de moyenne. Il ne s’agit toutefois pas d’une analyse multivariée (voir ci-dessous)
Les analyses multivariées sont des modèles statistiques permettant d’étudier l’effet de chaque variable explicative, les autres variables explicatives étant par ailleurs égales. Cela permet d’annuler les effets de covariance.
En d’autres termes, une analyse multivariée permet d’étudier chaque facteur de manière isolée, et en « ajustant » sur les éventuels facteurs de confusion.
Suivant la nature des variables explorées, la méthode pour obtenir une analyse multivariée est différente :
– courbe de survie : modèle de Cox ;
– variable quantitative : régression linéaire multiple ;
– variable qualitative : régression logistique.
Les auteurs écrivent dans la partie Patients and methods – Statistical analysis :“Two sided p values <0.050 were considered significant”.
Question 10. En ce qui concerne les méthodes statistiques utilisées dans cette étude :
C’est en effet le seuil utilisé pour leur p-value
La puissance a priori d’une étude correspond à la probabilité de mettre en évidence une différence qui existe, et se calcule à partir du risque bêta. Elle est pertinente pour les essais contrôlés randomisés (afin de fixer le nombre de sujets nécessaires à inclure entre autres)
Cette probabilité correspond à l’erreur de deuxième espèce, ou risque bêta
C’est en effet la définition d’une p-value
En multipliant les tests statistiques, on augmente la chance de mettre en évidence une fausse différence statistiquement significative et donc on augmente la probabilité de conclure à des différences qui n’existent pas. C’est ce qu’on appelle l’inflation du risque alpha (risque de première espèce), que l’on peut corriger avec la méthode de Bonferoni
Le risque alpha de première espècecorrespond à la probabilité de conclure à une différence alors qu’elle n’existe pas. Il était fixé à 0,5 % a priori, dans cette étude.
Le risque bêta de deuxième espècecorrespond à la probabilité de ne pas conclure à une différence alors qu’elle existe vraiment. Dans les faits, il est difficile de la fixer a priori, hormis dans des essais contrôlés randomisés de grande envergure, en fonction du nombre de malades inclus et de la différence attendue entre les groupes.
La puissance correspond à la probabilité de conclure à une différence qui existe vraiment. Elle correspond à 1-β et n’était, de même, pas calculée dans cette étude.
Question 11. En ce qui concerne le paragraphe “Outcome of patients who received emergency chemotherapy in ICU” :
Comme écrit dans le paragraphe cité : “performance status was good (ECOG-PS < 2 for 14 patients)”
Sans réaliser de test statistique, on peut regarder les médianes des scores de gravité SOFA et SAPSII décrits (7 et 51 respectivement), et les comparer à celles de l’étude en général (8 et 52 respectivement)
Ce chiffre correspond à 10 malades sur les 15 complications sévères du cancer (donc 67 %). Toutefois, il ne correspond pas à ces 10 malades sur les 17 patients ayant reçu une chimiothérapie
Sur les 17 patients, 16 ont nécessité de la ventilation mécanique
Question assez bête de lecture de paragraphe, malheureusement assez fréquente aux ECN.
Ce qui était intéressant en revanche, c’est la réalité clinique décrite dans ce paragraphe : il s’agissait fréquemment de cancers bronchiques à petites cellules responsables de compression des voies aériennes supérieures, et l’évolution était plus favorable en raison de la chimiosensibilité initiale des cancers à petites cellules.
Question 12. En temps que clinicien, et concernant certaines informations manquantes et données non évaluées dans cet article :
Cette information est donnée dans le tableau 2
Il aurait été intéressant de savoir si les malades qui sortent de réanimation en sortaient grabataires ou sur leurs deux pieds, afin d’affiner encore le pronostic de ces patients
En effet, on avait les analyses selon le type histologique. Or, même au sein des cancers non à petites cellules, les pronostics oncologiques sont radicalement différents selon qu’il existe une mutation de l’EGFR (ou toute autre mutation « ciblable »)
On n’a pas dans cette étude de critère énoncé a priori concernant une admission ou non en réanimation. En d’autres termes, on ne sait pas si les malades admis en réanimation étaient très sélectionnés ou non
Les comorbidités (tant leur nature que les scores de comorbidités) étaient listées dans le tableau 1
Il est toujours intéressant de se poser la question des données non développées dans une étude.
Ici, les précisions que l’on aurait aimé avoir concernaient la qualité de vie à la sortie de réanimation et l’impact pronostique de la présence des mutations oncogéniques.
Il est écrit dans la section Design of the study :“For patients from Saint-Louis Hospital, the ICU database was approved by the institutional review board [...], which waived the need for signed informed consent of the participants, in accordance with French legislation on noninterventional studies.” Depuis la fin du recrutement de cette étude (2013), la législation concernant les essais cliniques en France a changé.
Question 13. Concernant ce type d’études, quelle est la législation en vigueur concernant la recherche biomédicale en France ?
La loi de Huriet-Sérusclat date de 1988, et a été dépassée par la loi Jardé de 2016
Il s’agit d’une étude non interventionnelle, puisqu’il s’agissait d’une étude rétrospective
Pas de consentement écrit dans les études non interventionnelles, et encore moins dans des études rétrospectives (difficile de faire signer des patients décédés…)
La dernière loi sur la recherche biomédicale en France est la loi Jardé de 2016.
Elle classe la recherche biomédicale en trois catégories :
RECHERCHE INTERVENTIONNELLE : en gros, les essais contrôlés randomisés o L’investigateur est un médecin avec des compétences particulières
o Autorisations nécessaires : CPP, CNIL, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
o Il est nécessaire d’obtenir un consentement écrit de la part du malade.
RECHERCHE INTERVENTIONNELLE QUI NE COMPORTE QUE DES RISQUES ET CONTRAINTES MINIMES : en gros, les études expérimentales sans administration de médicament donc en soins courants, de suivi… o L’investigateur est un médecin avec des compétences particulières
o Autorisations nécessaires : CPP, CNIL
o Consentement oral du patient seul
RECHERCHE NON INTERVENTIONNELLE :actes et produits utilisés de manière habituelle, aucun risque ni contrainte pour le malade o Toute personne reconnue comme qualifiée par le CPP peut être investigateur.
o Autorisations nécessaires : CPP, CNIL
o Consentement oral seul
Question 14. Concernant les biais éventuellement présents dans cette étude :
L’absence de description des critères permettant l’admission en réanimation et donc l’inclusion dans l’étude correspond à un biais de sélection
Les biais de classement correspondent aux biais touchant à la mesure du facteur étudié et de l’outcome : ici, avec le décès et la durée d’hospitalisation, il était difficile de se tromper dans les mesures
On pourrait s’imaginer qu’on conclue à tort que la chimiothérapie améliore le pronostic des malades en réanimation, alors qu’ils sont juste moins comorbides et en meilleur état général
Dans une analyse multivariée, on ajuste selon un facteur de confusion. On peut éventuellement apparier les malades lors d’une randomisation (randomisation restreinte)
Il est très important de comprendre et de connaître les trois grandes catégories de biais dans les études biomédicales.
Biaisdesélection : anomalie dans le recrutement ou le suivi de mon échantillon. Mon échantillon n’est plus représentatif de la population source ou mes groupes de traitement non comparables, le cas échéant.Il existe plusieurs sous-types de biais de sélection qu’il faut avoir en tête :
o biais de recrutement : le recrutement fausse mon échantillon initial ; o biais des perdus de vue : perte de comparabilité en cours d’étude ; o biais d’attrition : perte de comparabilité en cours d’étude. Biais de classement : anomalie dans le recueil de données ou la mesure des variables. Il en existe aussi plusieurs sous-types.
Biais de confusion : erreur dans l’interprétation des résultats, à cause d’un facteur de confusion.
o Exemple typique : essais montrant une relation entre alcool et cancer du poumon à facteur de confusion : le tabac à les buveurs fument plus et font plus de cancer du poumon, mais il n’y a pas de surrisque de cancer du poumon lié à l’alcool. o Pour éliminer l’effet d’un facteur de confusion, on peut :
- stratifier les groupes a priori :étudier la survenue de cancer du poumon dans deux groupes (un de buveurs, un d’abstinents), mais en fixant un nombre égal de fumeur dans les deux groupes a priori ;
- faire une analyse multivariée : elle permet d’ajuster sur la proportion de fumeurs entre les deux groupes, par exemple ; exclure des malades présentant le facteur de confusion :
réalisation d’une étude avec uniquement des buveurs non fumeurs
Question 15. Parmi les conclusions suivantes, laquelle (ou lesquelles) pourriez-vous donner pour cette étude ?
Dans la partie Discussion :“mortality rates at three and 6 months remained substantially high”
Cette sévérité de la présentation initiale (nombre de défaillance d’organes) était immédiatement corrélée à la mortalité (83 % de décès en réanimation si défaillance multiviscérale versus 60 % si ventilation mécanique seule).
Le bon pronostic des malades ayant reçu la chimiothérapie était en partie dû à leur sélection sur le motif d’admission en réanimation (complication locorégionale du cancer…), leur chimiosensibilité (petites cellules surtout) et leur bon état général. On ne peut pas dire que la chimiothérapie soit bénéfique à la population en général, car l’étude n’était pas comparative et pas interventionnelle
Le pronostic était très variable, selon le statut métastatique, le nombre de défaillance d’organe, et la possibilité de réaliser une chimiothérapie en réanimation. Il faut donc bien évidemment continuer à admettre ces malades en réanimation, mais en nuançant selon ces critères
C’était l’une des faiblesses majeures de cette étude : on n’a pas d’étude de la qualité de vie avant et après le passage en réanimation. Ces données pourraient faire l’objet d’une étude prospective
Voilà, j’espère que cette LCA t’a plu ! Il ne s’agissait pas de la classique étude cas-témoin ou essai contrôlé randomisé, mais les études observationnelles sont également au programme, et une bonne occasion de parler un peu de statistiques.
– les études expérimentales. Les investigateurs évaluent l’effet d’une intervention (traitement, suivi médical, examen biologique) sur la prise en charge et l’évolution d’un patient :
o principalement les essais contrôlés randomisés ;
– les études observationnelles. À aucun moment les investigateurs n’interviennent dans la prise en charge du malade :
o cohorte observationnelle ;
o études transversales ;
o études cas-témoin.
Il s’agissait donc ici d’une étude observationnelle. On pourrait encore distinguer aussi au sein des études observationnelles:
– les études descriptives,description des caractéristiques brutes d’une population ;
– les études analytiques (comme ici), recherche d’association statistique entre des facteurs explicatifs et des effets observés.
Enfin, il faut pouvoir comprendre la différence entre des études prospectives et des études rétrospectives. Cette fois-ci, la différence se fait sur le mode de recrutement et d’analyse des malades :
– étude prospective. Dans une étude prospective, on inclut les malades, puis ils sont exposés à tel ou tel facteur de risque/élément de prise en charge :
o cohortes prospectives à visée observationnelles ;
o essais contrôlés randomisés ;
– étude rétrospective. Dans une étude rétrospective, les malades ont déjà été exposés à un facteur de risque/un élément de prise en charge, et on recueille a posteriori son effet :
o études cas-témoin ;
o études observationnelles analytiques.